Zielgerichtete Therapie des malignen Melanoms – aktueller Stand und Überblick¹

Targeted therapy of malignant melanoma – current status and overview

Dennis Gasiorek^a, Tina Uhlmann^a, Atakan Jordan^a, Konrad Steinestel^b, Staffan Vandersee^a

¹ Die in diesem Beitrag verwendeten Personenbezeichnungen beziehen sich immer gleichermaßen auf weibliche und männliche Personen. Auf eine Doppelnennung und gegenderte Bezeichnungen wird zugunsten einer besseren Lesbarkeit weitestgehend verzichtet.

^a Klinik für Dermatologie und Venerologie, Bundeswehrkrankenhaus Berlin

^b Institut für Pathologie und Molekularpathologie, Bundeswehrkrankenhaus Ulm

Zusammenfassung

Im metastasierten Stadium war die Prognose des malignen Melanoms über Jahrzehnte hinweg äußerst ungünstig, da konventionelle systemische Therapien nur geringe Ansprechraten bei teilweise starken Nebenwirkungen zeigten und keinen relevanten Überlebensvorteil brachten. Erst durch die Einführung von Immuntherapien sowie zielgerichteten Wirkstoffen konnte in den letzten Jahren eine klinisch relevante Verbesserung des rezidivfreien und des Gesamtüberlebens erzielt werden.

Obwohl Immuncheckpoint-Inhibitoren heute einen zentralen Stellenwert in der Erstlinientherapie des metastasierten malignen Melanoms einnehmen und bei einem Teil der Patienten zu langfristigen Remissionen führen können, ist ihre Anwendung mit potenziell schwerwiegenden und irreversiblen immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Vor diesem Hintergrund kommt der zielgerichteten Therapie bei Vorliegen einer aktivierenden BRAF-V600-Mutation eine wesentliche Rolle innerhalb moderner Therapieansätze zu.

Zielgerichtete Therapien, insbesondere die Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibitoren, zeichnen sich durch hohe Ansprechraten, raschen Wirkungseintritt und gute Steuerbarkeit aus. Sie werden sowohl in der Erstlinientherapie als auch in der Adjuvanz und Palliation eingesetzt. Besondere Vorteile zeigen sie bei rasch progredienter Erkrankung oder symptomatischer Metastasierung sowie als effektive Folgetherapie nach dem Versagen oder der Unverträglichkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren.

Der vorliegende Übersichtsartikel stellt die molekularen Grundlagen der zielgerichteten Therapie des malignen Melanoms dar, gibt einen detaillierten Überblick über zugelassene Substanzen sowie Kombinationstherapien und ordnet deren Stellenwert im Kontext aktueller Therapiekonzepte ein. Ergänzend wird kurz auf sequenzielle Therapieansätze eingegangen sowie der Fall eines Patienten mit metastasiertem, BRAF-mutiertem malignem Melanom dargestellt, bei dem aufgrund schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen unter kombinierter Immuntherapie ein Wechsel auf eine zielgerichtete Therapie erforderlich wurde und zu einem bemerkenswert hohen klinischen Therapieerfolg führte. Abschließend werden die zunehmende Bedeutung molekularer Tumorboards für individualisierte Therapieentscheidungen sowie zukünftige Entwicklungen und Möglichkeiten der zielgerichteten Therapie skizziert.

Schlüsselwörter: Malignes Melanom, BRAF-V600-Mutation, BRAF-Inhibitor, MEK-Inhibitor, zielgerichtete Therapie, molekulares Tumorboard, sequenzielle Therapie

Summary

For decades, the prognosis for metastatic melanoma was extremely poor because conventional systemic therapies yielded low response rates, were sometimes associated with severe adverse effects, and provided no meaningful survival benefit. Only with the advent of immunotherapy and targeted agents have clinically meaningful improvements in relapse-free and overall survival been achieved in recent years.

Although today immune checkpoint inhibitors play a central role in first-line treatment of metastatic melanoma and can induce durable remissions in some patients, their use is associated with potentially serious and irreversible immune-mediated adverse events. In this context, targeted therapy has become a key component of contemporary treatment strategies for patients with an activating BRAF V600 mutation. Targeted therapies – particularly combined BRAF and MEK inhibition – are characterized by high response rates, rapid onset of action, and good controllability. They are used as first-line therapy in both adjuvant and palliative care. They offer advantages in rapidly progressive disease or symptomatic metastasis, and as effective follow-up therapy after failure or intolerance of immune checkpoint inhibitors.

This review summarizes the molecular basis of targeted therapy in malignant melanoma, provides a detailed overview of approved agents and combination regimens, and contextualizes their role within current treatment concepts. In addition, sequential treatment approaches are briefly discussed, and a case report of a patient with metastatic, BRAF-mutated malignant melanoma is presented. Due to severe immune-mediated toxicity during combination immunotherapy, treatment was switched to targeted therapy, resulting in a marked clinical response. Finally, the growing importance of molecular tumor boards for individualized treatment decisions, as well as future developments and perspectives in targeted therapy, are outlined.

Keywords: malignant melanoma; BRAF V600 mutation; BRAF inhibitor; MEK inhibitor; targeted therapy; molecular tumor board; sequential therapy

Einleitung und Hintergrund

Das maligne Melanom ist ein aggressiver Hauttumor mit melanozytärem Ursprung. Obwohl es insgesamt seltener ist als epitheliale Hauttumoren, wie das sehr häufige Basalzellkarzinom oder das kutane Plattenepithelkarzinom, ist es der Hauttumor mit deutlich höherer Metastasierungsneigung und damit die häufigere Ursache für hautkrebsbedingte Todesfälle [39].

Insbesondere im metastasierten Stadium IV war die Prognose über Jahrzehnte hinweg äußerst ungünstig. Klassische zytoreduktive (Kombinations-)Therapien oder unspezifische Immuntherapien erzielten bei hohem Nebenwirkungspotential lediglich niedrige Ansprechraten und konnten das Gesamtüberleben nicht signifikant steigern [25][44].

Mit der Einführung der Immuncheckpoint-Inhibitoren, insbesondere der kombinierten CTLA-4- und PD-1-Blockade¹, hat sich die systemische Therapie des metastasierten Melanoms grundlegend verändert [28]. Diese Therapien blockieren Moleküle, die die Immunantwort gegen maligne, entartete Zellen unterdrücken, und unterstützen die immunvermittelte Abtötung der Tumorzellen [30]. Randomisierte Studien zeigten signifikante Verbesserungen des Gesamtüberlebens, wobei ein Teil der Patienten langfristige Remissionen über viele Jahre hinweg erreichte [29].

Gleichzeitig ist die Immuntherapie allerdings mit einem spezifischen Nebenwirkungsprofil assoziiert. Immunvermittelte Nebenwirkungen können dabei nahezu jedes Organsystem betreffen und reichen von milden dermatologischen Reaktionen bis hin zu schweren, potenziell lebensbedrohlichen Manifestationen wie Kolitiden, Hepatitiden, Pneumonitiden oder Endokrinopathien. In einer relevanten Anzahl von Fällen machen diese Nebenwirkungen eine Therapieunterbrechung oder einen dauerhaften Therapieabbruch erforderlich. [40].

Parallel zur Entwicklung immunonkologischer Therapien führte die Identifikation spezifischer genetischer Veränderungen als Ansatzpunkt zielgerichteter Therapien zu einem weiteren Meilenstein in der Behandlung des malignen Melanoms. Insbesondere die Einordnung der BRAF-V600-Mutation als zentraler onkogener Treiber und die Entwicklung spezifischer Inhibitoren gegen die mutationsbedingt dauerhaft aktive Kinase ermöglichten erstmals eine gezielte pharmakologische Intervention [39].

Methodik

Die vorliegende Arbeit wurde als narrativer Übersichtsartikel mit strukturierter Literaturauswahl konzipiert. Die Literaturrecherche erfolgte primär in der medizinischen Datenbank PubMed und berücksichtigt Publikationen bis einschließlich 2025. Hierzu wurden kombinierte Suchbegriffe und Synonyme verwendet, die den MAPK-Signalweg, BRAF-V600-Mutationen, BRAF- und MEK-Inhibitoren einschließlich Kombinationstherapien, Resistenzmechanismen und Strategien zur Resistenzüberwindung, sequenzielle Therapiekonzepte der Immuntherapie und zielgerichteter Therapie, immunvermittelte Nebenwirkungen unter Checkpoint-Inhibition sowie molekulare Tumorboards abdecken.

In die Übersicht wurden vorrangig randomisierte Phase-III-Studien und deren Langzeit-Follow-up-Analysen aufgenommen. Darüber hinaus wurden ausgewählte Phase-II-Studien berücksichtigt, sofern sie für sequenzielle Therapiefragen besondere Relevanz hatten. Aktuelle nationale und internationale Leitlinien- und Konsensusdokumente wurden herangezogen, um die therapeutische Einordnung leitliniengerecht darzustellen. Für indikationsbezogene Aussagen zur Zulassungssituation und zur adjuvanten Therapie wurden zusätzlich öffentlich verfügbare Produkt- und Zulassungsinformationen berücksichtigt.

Die Auswertung der Literatur erfolgte qualitativ und in narrativer Form. Der Schwerpunkt lag auf den molekularen Angriffspunkten im MAPK-Signalweg (Abbildung 1), auf Wirksamkeit und Sicherheitsprofilen zugelassener BRAF- und MEK-Inhibitoren sowie auf Kombinationstherapien und deren klinischer Einordnung im metastasierten Stadium. Dabei wurden klinisch relevante Faktoren wie Tumorlast, Dynamik der Erkrankung und Symptomatik berücksichtigt.

Ein weiterer Fokus lag auf der Darstellung sequenzieller Therapieansätze zwischen Immuntherapie und zielgerichteter Therapie sowie auf der Einordnung aktueller Entwicklungen, darunter neuer zielgerichteter Behandlungsoptionen und -strategien, Biomarkeransätze sowie die wachsende Bedeutung molekularer Tumorboards für individualisierte Therapieentscheidungen.

Die Falldarstellung basiert auf einer retrospektiven Aufbereitung klinischer Routinedaten eines Patienten mit metastasiertem, BRAF-mutiertem malignem Melanom. Der klinische Verlauf, die Therapieentscheidungen, die Nebenwirkungen und die Verlaufskontrollen wurden vollständig anonymisiert dargestellt. Die Darstellung erfolgt ausschließlich zu wissenschaftlichen und didaktischen Zwecken.

Molekulare Grundlagen des malignen Melanoms

In der Pathogenese des Melanoms spielt der MAPK-Signalweg eine zentrale Rolle (Abbildung 1). Dieser wirkt über die KIT-RAS-RAF-MEK1/2-ERK-Signalkaskade und ist im Tumorgewebe häufig konstitutiv aktiviert. Weist eines der Signalproteine eine aktivierende Mutation auf, führt dies zu einer Überaktivierung der Signalkaskade und beeinflusst wichtige zelluläre Prozesse wie Zellwachstum, Proliferation, Differenzierung und Apoptose, was im Weiteren die Tumorprogression begünstigt [32].

Abb. 1: Schematische Übersicht des MAPK-Signalweges [32]

Bei etwa 40–50 % der Patienten mit malignem Melanom liegt eine BRAF-Mutation vor, die in den meisten Fällen zu einer Aminosäureveränderung im Codon 600 führt (sog. V600-Mutation). Diese werden auch als Klasse-I-BRAF-Mutationen bezeichnet [8]. Der molekulare Nachweis der Mutation mittels DNA-Sequenzierung ist therapeutisch entscheidend, da er die Grundlage für die Indikationsstellung einer BRAF-/MEK-Inhibition bildet [39]. Die Mutation führt zu einer dauerhaften Aktivierung der BRAF-Kinase und damit des MAPK-Signalwegs, was die Tumorentwicklung fördert [32]. Nach deutscher Leitlinie soll die molekulargenetische Diagnostik einer BRAF-Mutation standardmäßig ab dem Tumorstadium IIIB oder indikationsbezogen auch früher durchgeführt werden [31].

Die Identifikation dieser molekularen Treiber ermöglichte erstmals die Entwicklung selektiver BRAF- und MEK-­Kinase-Inhibitoren. Zielgerichtete Therapien unterscheiden sich damit grundlegend von unspezifischen Chemotherapien und Immuntherapien, da sie gezielt pathologisch aktivierte Signalwege hemmen und dadurch eine hohe antineoplastische Wirksamkeit bei vergleichsweise guter Verträglichkeit erzielen können [32][39]. Während BRAF-Inhibitoren die BRAF-Kinase hemmen, blockieren MEK-Inhibitoren MEK1/2 und verhindern dadurch die ERK-Phosphorylierung, wodurch proliferationsfördernde und antiapoptotische Transkriptionsprogramme unterdrückt und das Tumorwachstum effektiv gehemmt werden [6][26][32].

Insgesamt unterstreicht dies die Bedeutung einer frühzeitigen molekularpathologischen Diagnostik durch entsprechende hochspezialisierte Zentren, wie das Institut für Pathologie und Molekularpathologie am Bundeswehrkrankenhaus Ulm [41]. Darüber hinaus sollte insbesondere im Fall des Nachweises seltenerer Genveränderungen wie KIT-Mutationen oder NTRK-Fusionen, eine interdisziplinäre Therapieplanung im Rahmen von molekularen Tumorboards erfolgen [31][46].

Zielgerichtete Therapeutika, Kombinationstherapien und sequenzielle Therapie

BRAF-Inhibitoren

BRAF-Inhibitoren sind die erste gezielt entwickelte Substanzklasse zur Behandlung des BRAF-mutierten malignen Melanoms. Sie hemmen selektiv die mutierte BRAF-Kinase und unterbrechen dadurch die konstitutive Signalweiterleitung im MAPK-Signalweg [32]. Klinisch relevante Vertreter dieser Substanzklasse sind Vemurafenib, Dabrafenib und Encorafenib [31][39].

Die klinische Wirksamkeit der BRAF-Inhibition wurde erstmals in randomisierten Phase-III-Studien nachgewiesen, in denen jeweils Vemurafenib und Dabrafenib mit der Chemotherapie verglichen wurden. Diese Studien zeigten für die zielgerichtete Therapie signifikant höhere objektive Ansprechraten sowie eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens [6][22]. Hierbei wurde die erste Studie BRIM-3 zum Vemurafenib 2011 publiziert – die Zulassung erfolgte im Folgejahr [6][12]. Im Jahre 2015 wurde außerdem mit Cobimetinib der erste MEK-Inhibitor für die Co-Therapie mit Vemurafenib zugelassen [14].

Charakteristisch für die BRAF-Inhibition ist dabei der rasche Wirkungseintritt, der häufig bereits innerhalb weniger Wochen nach Therapiebeginn zu einer ausgeprägten Tumorregression führt [6][22]. Dieser schnelle klinische Effekt ist insbesondere bei Patienten mit hoher Tumorlast, symptomatischer Erkrankung und ausgeprägter Metastasierung von erheblicher Bedeutung [31][39].

Gleichzeitig zeigte sich jedoch, dass die BRAF-Mono­therapie mit einer vergleichsweise raschen Entwicklung von Resistenzmechanismen im Tumorgewebe assoziiert ist, die häufig innerhalb von sechs bis neun Monaten auftreten [26][32]. Zu den wichtigsten Resistenzmechanismen zählen Reaktivierungen des MAPK-Signalwegs über alternative und vorgeschaltete Signalwege sowie sekundäre genetische Veränderungen [26][32].

Darüber hinaus ist die BRAF-Monotherapie mit weiteren spezifischen Nebenwirkungen assoziiert, darunter phototoxische Hautreaktionen, Arthralgien, Fatigue sowie die Entwicklung sekundärer kutaner Neoplasien, insbesondere von kutanen Plattenepithelkarzinomen, infolge einer paradoxen MAPK-Aktivierung in BRAF-Wildtyp-Zellen [6][22][26]. Diese Einschränkungen führten frühzeitig zur Entwicklung kombinierter Therapieansätze, die darauf abzielten, sowohl die Wirksamkeit zu steigern als auch Resistenzmechanismen und therapieassoziierte Nebenwirkungen zu reduzieren [26][33].

MEK-Inhibitoren

MEK-Inhibitoren greifen ebenfalls im MAPK-Signalweg an und blockieren die MEK, die unmittelbar an der Aktivierung von ERK beteiligt ist [32]. Zu den klinisch etablierten MEK-Inhibitoren zählen Cobimetinib, Trametinib und Binimetinib [31].

Als Monotherapie zeigen MEK-Inhibitoren beim BRAF-mutierten malignen Melanom eine insgesamt geringere Wirksamkeit als BRAF-Inhibitoren [6][35][45]. Ihre klinische Bedeutung entfalten sie primär in Kombination mit BRAF-Inhibitoren, da sie sowohl die Therapieeffektivität steigern als auch das Auftreten bestimmter Nebenwirkungen reduzieren. Vor allem verhindern sie die frühe Ausprägung sekundärer Resistenzmechanismen und verlängern die Ansprechdauer deutlich [27][33].

Es besteht jedoch ein Sonderfall: Laut deutscher Leitlinie kann der alleinige Einsatz von MEK-Inhibitoren bei Nachweis einer NRAS-Mutation erwogen werden, da BRAF-Inhibitoren hier keine Wirkung zeigen [24][31]. Weil eine BRAF-Mutation die NRAS-Mutation in der Regel ausschließt, ist die molekularpathologische Diagnostik hinsichtlich NRAS zwar erst nach vorangegangenem Ausschluss einer BRAF-Mutation sinnvoll [24][31]; im Falle der heute zum Einsatz kommenden DNA-Panelsequenzierungen (next generation sequencing, NGS) werden jedoch ohnehin alle relevanten genetischen Alterationen (BRAF, NRAS, KIT sowie ggf. NTRK) in einem einzigen gemeinsamen Untersuchungsverfahren nachgewiesen.

Typische Nebenwirkungen von MEK-Inhibitoren umfassen akneiforme Exantheme, Diarrhö, Fatigue sowie kardiologische und okuläre Beeinträchtigungen. Zu den potenziell relevanten Komplikationen zählen reversible Einschränkungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion sowie Retinopathien [10][27][33]. Entsprechend sind regelmäßige klinische Kontrollen, allgemeine kardiologische Untersuchungen, wie beispielsweise EKGs oder Echokardiographien, sowie augenärztliche Verlaufsbeurteilungen Bestandteil des Therapiemanagements [31].

Kombinationstherapien aus BRAF- und MEK-Inhibitoren

Bei Vorliegen einer zur Indikationsstellung zwingend notwendigen BRAF-V600-Mutation ist die zielgerichtete Kombinationstherapie ein zentraler Bestandteil der systemischen Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms [31]. Die Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibition ermöglicht bei nicht resezierbarem Stadium III oder als Adjuvans im resezierbaren Stadium III sowie im metastasierten Stadium IV hohe Ansprechraten mit ­raschem Wirkungseintritt [33][37]. Die Therapieentscheidung erfolgt stadien- und risikoadaptiert unter Berücksichtigung von Tumorlast, Krankheitsdynamik, Komor­biditäten und patientenspezifischen Präferenzen [31]. Die Kombinationstherapie ist der BRAF-Mono­therapie hinsichtlich Wirksamkeit und Remissionsdauer überlegen [33][37]. Insbesondere die unter BRAF-Mono­therapie beobachtete paradoxe Aktivierung des MAPK-Signalwegs in BRAF-Wildtyp-Zellen wird durch zusätzliche MEK-Hemmung deutlich abgeschwächt. Dadurch lässt sich das Risiko sekundärer kutaner Neoplasien, insbesondere von Plattenepithelkarzinomen, signifikant reduzieren [26][33]. Darüber hinaus trägt die duale Blocka­de des Signalwegs zu einer Verzögerung der Resistenzentwicklung bei [26][32][33].

Aktuell sind drei Kombinationen klinisch zugelassen [31]:

• Dabrafenib + Trametinib (EU-Zulassung 2015) [13]
• Vemurafenib + Cobimetinib (EU-Zulassung 2015) [14]
• Encorafenib + Binimetinib (EU-Zulassung 2018) [15]

In den Phase-III-Studien COMBI-d und COMBI-v konnte beispielhaft für die Kombination Dabrafenib/Trametinib eine signifikante Verlängerung von progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben im Vergleich zur BRAF-Monotherapie gezeigt werden [34][38]. Langzeit-Follow-up-Daten wiesen zudem eine anhaltende Wirksamkeit bei einem hohen Anteil der Patienten nach [37]. Darüber hinaus ist das Alleinstellungsmerkmal von Dabrafenib/Trametinib, dass es als einzige Kombination eine Zulassung für die adjuvante Therapie in Stadium III nach kompletter Resektion besitzt [16].

Die Kombination Vemurafenib/Cobimetinib wurde in der coBRIM-Studie untersucht und zeigte ebenfalls eine sig­nifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens auf etwa zehn Monate sowie eine höhere Ansprechrate im Vergleich zur Monotherapie [2][27]. In der COLUMBUS-Studie konnte für Encorafenib/Binimetinib ein besonders günstiges Überlebensprofil mit einem medianen Gesamtüberleben von über 30 Monaten nachgewiesen werden [10].

Unterschiede zwischen den einzelnen Kombinationen bestehen insbesondere im Nebenwirkungsprofil und in pharmakokinetischen Eigenschaften. Während unter Dabrafenib/Trametinib fieberhafte Reaktionen vergleichsweise häufig auftreten, sind Vemurafenib/Cobimetinib stärker mit phototoxischen Hautreaktionen assoziiert [27][33]. Encorafenib/Binimetinib zeichnen sich durch eine längere Halbwertszeit von Encorafenib und ein insgesamt vergleichsweise günstiges Verträglichkeitsprofil aus und sind mahlzeitenunabhängig einnehmbar [10].

Die Auswahl der jeweiligen Kombination erfolgt daher individuell unter Berücksichtigung klinischer Faktoren, bestehender Komorbiditäten, potenzieller Nebenwirkungen sowie patientenspezifischer Präferenzen [31][39].

Die zugelassenen Kombinationen aus BRAF- und MEK-Inhibitoren sowie deren zentrale klinische Charakteristika sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tab. 1: Zugelassene Kombinationen aus BRAF- und MEK-Inhibitoren beim malignen Melanom

Sequenzielle Therapieansätze bei BRAF-mutiertem Melanom

Im Rahmen der systemischen Behandlung des BRAF-mutierten malignen Melanoms stellen die Wahl und die zeitliche Abfolge der verfügbaren Therapieoptionen eine zentrale strategische Entscheidung dar. Die optimale Priorisierung dieser Therapieansätze zählt zu den wesentlichen Fragestellungen der modernen Melanomtherapie [1][4].

Während Immuncheckpoint-Inhibitoren aufgrund ihres Potenzials für langfristige Remissionen häufig als Erstlinientherapie bei klinisch stabilen Patienten, insbesondere im Hinblick auf das individuelle biologische Tumorverhalten und vor allem das Metastasierungsmuster, eingesetzt werden, zeichnet sich bei instabileren Patienten die zielgerichtete Therapie durch einen potenziell raschen Wirkungseintritt aus [29][31][33]. In klinischen Befundkonstellationen mit hoher Tumorlast, rascher Progression, ausdrücklichem Patientenwunsch, Kontraindikationen bzgl. der Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren oder symptomatischen Einschränkungen kann die BRAF-/MEK-Inhibition daher auch primär indiziert sein [31][33].

Darüber hinaus kommt der zielgerichteten Therapie im weiteren Therapieverlauf eine wesentliche Bedeutung zu, insbesondere nach dem Versagen oder dem Abbruch einer Immuntherapie infolge schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen [1][40]. In diesem Kontext bietet die zielgerichtete Therapie eine effektive und in der Regel gut steuerbare Behandlungsoption.

Prospektive randomisierte Studien wie DREAMseq und SECOMBIT haben wichtige Erkenntnisse zur strategischen Einordnung und zeitlichen Abfolge von Immuntherapie und zielgerichteter Therapie geliefert [1][4]. Insgesamt sprechen die verfügbaren Daten für eine individualisierte Therapiestrategie unter Berücksichtigung klinischer, molekularer und patientenspezifischer Faktoren. Die optimale Sequenz ist allerdings weiterhin nicht abschließend definiert und wird in laufenden Studien weiter untersucht. Eine zusammenfassende klinische Einordnung der systemischen Therapiestrategien findet sich in Tabelle 2.

Tab. 2: Klinische Einordnung systemischer Therapiestrategien beim metastasierten malignen Melanom

Bedeutung von molekularen Tumorboards

Das molekulare Tumorboard ist eine spezialisierte interdisziplinäre Fallkonferenz zur klinischen Einordnung molekularpathologischer Befunde. Es ergänzt die konventionelle Tumorkonferenz insbesondere dann, wenn über eine leitlinienbasierte Standardtherapie hinaus eine differenzierte Bewertung komplexer molekularer Befunde erforderlich ist. Hierzu werden klinischer Verlauf, Histologie, molekulares Profil, Vorbehandlungen, Ansprechen, Resistenzentwicklung sowie potenzielle Therapie- und Studienoptionen strukturiert zusammengeführt und interdisziplinär bewertet [9][46].

Seine besondere Bedeutung hat das molekulare Tumorboard beim malignen Melanom vor allem in Konstellationen, die nicht unmittelbar einem etablierten Standardpfad zuzuordnen sind. Während für die häufige BRAF-V600-Mutation die wesentlichen systemischen Therapieoptionen leitliniengerecht klar definiert sind, ist bei seltenen molekularen Befunden eine erweiterte molekulare Einordnung erforderlich [31]. Dies betrifft insbesondere KIT-Mutationen, die insbesondere bei akralen und mukosalen Melanomen zu finden sind, sowie NTRK-Fusionen, für die beim malignen Melanom mit dem NTRK-Inhibitor Larotrectinib eine offiziell zugelassene Therapiesubstanz vorliegt [17][31].

In diesen Situationen besteht die zentrale Aufgabe des molekularen Tumorboards in der Priorisierung therapierelevanter molekularer Befunde sowie in der Ableitung einer patientenindividuellen Behandlungsstrategie. Dabei sind neben der Evidenzlage auch die Verfügbarkeit zugelassener beziehungsweise etablierter Therapien, Fallbeispiele aus anderen Tumorentitäten, studiengebundene Optionen sowie im Einzelfall Off-label-Konzepte zu berücksichtigen. Als strukturierende Grundlage kann die ESCAT-Klassifikation dienen, die molekulare Zielstrukturen nach ihrem Grad klinisch-therapeutischer Relevanz einordnet [36].

Das molekulare Tumorboard wird zusammenfassend bei fortgeschrittenen Krankheitsverläufen sowie bei der Beurteilung weiterer Therapieoptionen bei Vorliegen seltener molekularpathologischer Befunde eingesetzt und hat in diesen Konstellationen eine wesentliche Bedeutung für die klinische Therapieplanung [31][46].

Falldarstellung

Vorgeschichte²

Klinisch zeigte sich bei der Erstvorstellung das Bild eines etwa 12 cm × 10 cm × 3 cm messenden, exophytisch wachsenden, exulzerierten Tumors sowie laterokaudal angrenzender, gräulich bis schwärzlich anmutender subkutaner Nodi im Sinne lokoregionärer Metastasen (Abbildung 2).

 

Abb. 2: Befund eines fortgeschrittenen malignen Melanoms bei Erstvorstellung des Patienten (A) Übersicht mit Umgebung, (B) Detailansicht mit Maßstab (Bildrechte: Klinik für Dermatologie und Venerologie, BwKrhs Berlin)

Die Diagnosebestätigung erfolgte nach Entnahme einer Probeexzision des Tumors und anschließender histopathologischer Untersuchung. Hierbei zeigte sich ein malignes Melanom mit bereits makroskopisch erkennbarer hoher Tumordicke und Ulzeration. Im umgehend eingeleiteten Staging mittels cMRT, CT von Hals bis Becken und Sonografie der Lymphknoten zeigten sich Hirn-, Leber- und Lymphknotenfiliae, sodass ein Tumorstadium IV konstatiert wurde [20][39].

Da die molekulargenetische Diagnostik zum Zeitpunkt der Besprechung sowie der Planung einer Systemtherapie noch ausstehend war und ein unverzüglicher Therapiewunsch seitens des Patienten vorlag, bestanden vorerst lediglich immunonkologische Therapieoptionen [31][39].

Entsprechend den aktuellen Leitlinienempfehlungen und unter Berücksichtigung des Patientenwunsches wurde zunächst eine kombinierte Immuntherapie mit einem CTLA-4- und einem PD-1-Inhibitor, im Sinne von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab, eingeleitet [28][31]. Darüber hinaus wurden der Tumor und eine subkutane Metastase am Rücken operativ exzidiert.

Bereits nach wenigen Therapiezyklen entwickelte der Patient ausgeprägte immunvermittelte Nebenwirkungen, wie unter anderem eine schwere immunvermittelte Kolitis, Thyreoiditis, Hypophysitis und Hepatitis mit einhergehenden verschiedensten Elektrolyt- und Blutbildauffälligkeiten sowie folgender intensivmedizinischer Überwachungspflicht. Die immunvermittelten Nebenwirkungen entsprachen dem Schweregrad IV und führten zu einem sofortigen Therapieabbruch, zur Einleitung einer hochdosierten systemischen Immunsuppression sowie zur Gabe von Infliximab [40].

Weiterer Verlauf

Aufgrund der Schwere und Persistenz der lebensbedrohlichen Nebenwirkungen wurde die Immuncheckpoint-Blockade dauerhaft beendet. Die molekulargenetische Untersuchung durch das Institut für Pathologie und Molekularpathologie am Bundeswehrkrankenhaus Ulm ergab inzwischen den Nachweis einer aktivierenden BRAF-V600E-Mutation, der häufigsten Klasse-I-Mutation des BRAF-Gens. Im Rahmen der interdisziplinären Fallbesprechung in der Tumorkonferenz erfolgte die Umstellung auf eine zielgerichtete Kombinationstherapie mit einem BRAF- und einem MEK-Inhibitor in Form von ­Encorafenib und Binimetinib. Nach Durchführung einer ­geriatrischen Rehamaßnahme und Stabilisierung des Allgemeinzustands wurde die zielgerichtete Therapie eingeleitet. Bereits innerhalb weniger Wochen zeigte sich eine deutliche klinische Besserung. In den bildgebenden Verlaufskontrollen bestätigte sich ein ausgeprägtes objektivierbares Therapieansprechen mit deutlicher Regression der hepatischen, lymphogenen und intrakraniellen Metastasierung. Nebenbefundlich zeigte sich im Verlauf eine Vitiligo in den lichtexponierten Arealen des Patienten, die zudem als klinischer Hinweis auf ein gutes Therapieansprechen gewertet werden konnte.

Die zielgerichtete Therapie wurde insgesamt gut vertragen. Nebenwirkungen beschränkten sich auf milde, gut kontrollierbare Symptome und führten weder zu einem Therapieabbruch noch zu relevanten Dosisreduktionen. Der Patient kann mittlerweile (fünf Monate seit der Diagnose und zwei Monate nach Einleitung der BRAF/MEK-Inhibition) wieder weitgehend normal am Alltagsgeschehen teilnehmen. Abbildung 3 zeigt den Lokalbefund zehn Monate nach chirurgischer Exzision der Tumoren und anschließender Inhibitor- bzw. zielgerichteter Therapie. Der klinische Verlauf illustriert exemplarisch die hohe Wirksamkeit und die gute Steuerbarkeit der BRAF/MEK-Inhibition als sequenzielle Therapie nach schwerer Immuntoxizität bei Checkpoint-Inhibition [1][4][40].

Abb. 3: Lokaler Thoraxbefund nach chirurgischer Exzision und anschließender Immuncheckpoint-Inhibitor- bzw. zielgerichteter ­Therapie (Bildrechte: Klinik für Dermatologie und Venerologie, BwKrhs Berlin)

Militärmedizinischer Kontext

Im militärmedizinischen Kontext kommt der zielgerichteten Therapie eine besondere Bedeutung zu. Die orale Applikation der BRAF- und MEK-Inhibitoren ermöglicht eine unkomplizierte ambulante Durchführung der Behandlung, wodurch stationäre Aufenthalte reduziert und im Vergleich zur ambulanten Durchführung der Infusion bei der Immuncheckpoint-Inhibition, logistische Anforderungen minimiert werden. Dies ist insbesondere für Soldatinnen und Soldaten im aktiven Dienst von Relevanz.

Darüber hinaus ermöglicht die gute Steuerbarkeit der Nebenwirkungen eine individuelle Anpassung der ­Therapie an dienstliche Anforderungen sowie an die körperliche Belastbarkeit. Während Nebenwirkungen bei Immuntherapie häufig mit einer längerfristigen Einschränkung der Dienst- und Verwendungsfähigkeit einhergehen können, ist unter zielgerichteter Therapie in vielen Fällen eine rasche funktionelle Erholung und eine Wiedereingliederung in den Dienst möglich.

Dies ist insbesondere vor dem Hintergrund relevant, dass Soldaten durch ihre häufige Tätigkeit im Freien tendenziell einer höheren UV-Exposition ausgesetzt sind und somit je nach Einsatzgebiet und Anwendung der persönlichen Schutzmaßnahmen gegebenenfalls individuell ein erhöhtes Krebsrisiko aufweisen [7].

Diskussion

Die zielgerichtete Therapie ist heute ein unverzichtbarer Bestandteil der systemischen Behandlung des metastasierten malignen Melanoms bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation [31][37]. Im Vergleich zur Immuntherapie zeichnet sich die zielgerichtete Therapie insbesondere durch einen raschen Wirkungseintritt aus, während Immuntherapien vor allem durch ihr Potenzial für langfristige Remissionen charakterisiert sind [29][33][37].

Der dargestellte Fall unterstreicht den hohen klinischen Stellenwert der BRAF/MEK-Inhibition im Rahmen moderner Sequenztherapiekonzepte. Insbesondere bei schweren immunvermittelten Nebenwirkungen unter Immuncheckpoint-Inhibitoren stellt die zielgerichtete Therapie eine effektive und in der Regel gut verträgliche Behandlungsalternative dar [1][40]. Diese Beobachtung wird durch prospektive Studien gestützt, die zeigen, dass die Wirksamkeit der BRAF/MEK-Therapie auch nach vorangegangener Immuntherapie in der Regel erhalten bleibt [1][4].

Ein weiterer Vorteil der zielgerichteten Therapie ist ihre gute Steuerbarkeit. Dosisanpassungen, Therapieunterbrechungen oder supportive Maßnahmen ermöglichen ein individualisiertes Nebenwirkungsmanagement [31][33]. Dies ist insbesondere bei Patienten mit relevanten Komorbiditäten oder eingeschränkter Belastbarkeit von Bedeutung [31].

Gleichzeitig ist die zielgerichtete Therapie mit der Entwicklung von Resistenzmechanismen assoziiert, die typischerweise nach Monaten bis wenigen Jahren auftreten [26][32]. Vor diesem Hintergrund ist die Einbettung der BRAF/MEK-Inhibition in ein langfristiges Therapiekonzept essenziell. Studien wie DREAMseq und SECOMBIT liefern wichtige Hinweise darauf, dass eine ini­tiale Immuntherapie mit anschließender zielgerichteter Therapie bei Progression oder Toxizität günstige Langzeitergebnisse erzielen kann [1][4]. Gleichwohl bleibt die optimale Therapieabfolge Gegenstand intensiver klinischer Forschung.

Zukunftsausblick der zielgerichteten Therapie

Zukünftige Ansätze der zielgerichteten Therapie des malignen Melanoms zielen darauf ab, die Remissionsdauer zu verlängern und Resistenzentwicklungen weiter hinauszuzögern beziehungsweise idealerweise ganz zu verhindern [26][32][37].

Ein vielversprechender Ansatz ist die Kombination zielgerichteter Therapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren im Rahmen sogenannter Tripeltherapien. Randomisierte Studien zeigen eine Verbesserung der Krankheitskon­trolle bzw. des progressionsfreien Überlebens, allerdings auf Kosten erhöhter Toxizität [11][18][21]. Der Einfluss auf das Gesamtüberleben ist aufgrund der aktuell noch geringen Langzeitdaten bislang uneinheitlich [3][11].

Darüber hinaus gewinnen biomarkerbasierte Therapieentscheidungen zunehmend an Bedeutung. Neben dem Nachweis der BRAF-V600-Mutation als Voraussetzung für BRAF/MEK-Inhibition werden weitere Marker evaluiert, die Prognose, Tumorlast und das Therapie-Monitoring sowie das Therapieansprechen besser abbilden können. Beispiele sind serologische Marker wie LDH und S-100B sowie liquid-biopsy-basierte Parameter wie zirkulierende Tumor-DNA [19][31][42].

Auch neue Substanzen, die alternative Signalwege adressieren oder eine MAPK-Reaktivierung als zentralen Resistenzmechanismus überwinden sollen, befinden sich in klinischer Entwicklung [26][32][43].

Eine weitere perspektivische Behandlungsoption ist die KIT-gerichtete Therapie, die beim malignen Melanom derzeit lediglich off-label eingesetzt wird. Voraussetzung ist ebenfalls der molekulargenetische Nachweis einer aktivierenden KIT-Mutation. Insbesondere bei mukosalen Melanomen kann dies in ausgewählten Fällen eine therapeutische Alternative darstellen, wobei der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib hier bislang am besten untersucht ist [5][23].

Ebenso bestehen Bemühungen zur Entwicklung von Next-Generation-BRAF-Inhibitoren und neuartigen RAF-Dimer-Inhibitoren sowie Ansätze, die nachgeschaltet in der MAPK-Signalkaskade ansetzen, wie beispielsweise ERK-Inhibitoren [32][43][47].

Fazit

Die zielgerichtete Therapie ist ein unverzichtbarer ­Bestandteil der modernen Behandlung des malignen Melanoms. Bei BRAF-mutierten Tumoren bietet die Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibitoren eine gut steuerbare und potenziell rasch wirksame Therapieoption [10][31][33][37][39]. Ihr Stellenwert reicht weit über die Erstlinientherapie im nicht resezierbaren Stadium III sowie im metastasierten Stadium IV hinaus und umfasst insbesondere die adjuvante Therapie nach kompletter ­Resektion im Stadium III und IV sowie die Zweitlinientherapie nach Versagen oder Unverträglichkeit immunonkologischer Ansätze mit Checkpoint-Inhibitoren [1][40].

In Zukunft sind weitere vielversprechende zielgerichtete Therapieansätze zu erwarten. Innerhalb des Sani­tätsdienstes der Bundeswehr steht mit dem Institut für Pathologie und Molekularpathologie am Bundeswehrkrankenhaus Ulm eine zentrale und akkreditierte Dia­gnostikpipeline für den raschen und qualitätsgesicherten Nachweis therapierelevanter tumorgenetischer Alterationen zur Verfügung.

Der dargestellte Fall verdeutlicht exemplarisch den hohen klinischen Nutzen der BRAF/MEK-Inhibition nach schwerer Immuntoxizität. Für den Sanitätsdienst der Bundeswehr besitzt diese Therapieform aufgrund ihrer oralen Applikation, ihrer ambulanten Durchführbarkeit und guten Verträglichkeit eine Relevanz.

Kernaussagen

• Die Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibitoren ist eine Therapieoption beim metastasierten, BRAF-mutierten malignen Melanom.
• Zielgerichtete Therapien zeichnen sich durch einen raschen Wirkungseintritt aus.
• Immuncheckpoint-Inhibitoren ermöglichen langfristige Remissionen, sind jedoch mit potenziell schweren immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert.
• Die sequenzielle Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren und BRAF/MEK-Inhibitoren ermöglicht eine individualisierte Behandlungsstrategie bei Progression oder Unverträglichkeit einer Vortherapie.
• Für den Sanitätsdienst der Bundeswehr bietet die zielgerichtete Therapie aufgrund ihrer oralen Applikation und guter Steuerbarkeit besondere wehrmedizinische Vorteile hinsichtlich der Dienst- und Verwendungsfähigkeit.

 

Anhang: Glossar der im Text verwendeten Abkürzungen

Literatur

1. Ascierto PA, Casula M, Bulgarelli J, et al. Sequential immunotherapy and targeted therapy for metastatic BRAF V600 mutated melanoma: 4-year survival and biomarkers evaluation from the phase II SECOMBIT trial. Nat Commun. 2024;15(1):146. mehr lesen
2. Ascierto PA, McArthur GA, Dreno B, et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(9):1248–60. mehr lesen
3. Ascierto PA, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Overall survival with first-line atezolizumab in combination with vemurafenib and cobimetinib in BRAF(V600) mutation-positive advanced melanoma (IMspire150): second interim analysis of a multicentre, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2023;24(1):33–44. mehr lesen
4. Atkins MB, Lee SJ, Chmielowski B, et al. Combination Dabrafenib and Trametinib Versus Combination Nivolumab and Ipilimumab for Patients With Advanced BRAF-Mutant Melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2023;41(2):186–197. mehr lesen
5. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al. KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA. 2011;305(22):2327–2334. mehr lesen
6. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011;364(26):2507–2516. mehr lesen
7. Conrad M. Incidence of skin cancer and its precancerous lesions among Military Personnel of the Bundeswehr - a monocentric survey. [Dissertation]. Freie Universtät Berlin, 2025. mehr lesen
8. Dankner M, Rose AAN, Rajkumar S, Siegel PM, Watson IR. Classifying BRAF alterations in cancer: new rational therapeutic strategies for actionable mutations. Oncogene. 2018;37(24):3183–3199. mehr lesen
9. DGHO: Positionspapier - Qualitätsgesicherte Molekulardiagnostik in der Onkologie [Internet]. DHGO 2019. [letzter Zugriff 25. Februar 2026]; verfügbar unter: https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/molekulare-diagnostik/molekulare-diagnostik-positionspapier-2019-1.pdf. mehr lesen
10. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(10):1315–1327. mehr lesen
11. Dummer R, Long GV, Robert C, et al. Randomized Phase III Trial Evaluating Spartalizumab Plus Dabrafenib and Trametinib for BRAF V600-Mutant Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(13):1428–1438. mehr lesen
12. EMA. Zelboraf (Vemurafenib) product information [Internet]. EMA 2012. [letzter Zugriff 24. Februar 2026]; verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zelboraf-epar-product-information_en.pdf. mehr lesen
13. EMA. Tafinlar - Procedural steps taken and scientific information after the authorisation [Internet]. EMA 2014.[letzter Zugriff 25. Februar 2026]; verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu/en/documents/procedural-steps-after/tafinlar-epar-procedural-steps-taken-scientific-information-after-authorisation-archive_en.pdf. mehr lesen
14. EMA. Cotellic (Cobimetinib) product information [Internet]. EMA 2015 [letzter Zugriff 24. Februar 2026]; verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/cotellic-epar-product-information_en.pdf. mehr lesen
15. EMA. Braftovi (Encorafenib) product information. [Internet]. 2018 [letzter Zugriff 25. Februar 2026]; verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/braftovi-epar-product-information_en.pdf. mehr lesen
16. EMA. Mekinist (Trametinib) Product Information [Internet]. EMA 2018 [letzter Zugriff 1. Februar 2026]; verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mekinist-epar-product-information_en.pdf. mehr lesen
17. EMA. Vitrakvi (Larotrectinib) product information. [Internet]. EMA 2019. [letzter Zugriff 25. Februar 2026]; verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/vitrakvi-epar-product-information_en.pdf. mehr lesen
18. Ferrucci PF, Di Giacomo AM, Del Vecchio M, et al. KEYNOTE-022 part 3: a randomized, double-blind, phase 2 study of pembrolizumab, dabrafenib, and trametinib in BRAF-mutant melanoma. J Immunother Cancer. 2020;8(2):e001806. mehr lesen
19. Garbe C, Amaral T, Peris K, et al. European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 1: Diagnostics - Update 2019. Eur J Cancer. 2020;126:141–158. mehr lesen
20. Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, et al. Melanoma staging: Evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin. 2017;67(6):472–492. mehr lesen
21. Gutzmer R, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAF(V600) mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10240):1835–1844. mehr lesen
22. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012;380(9839):358–365. mehr lesen
23. Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al. Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol. 2013;31(26):3182–3190. mehr lesen
24. Ivanova K, Glatz K, Zippelius A, Nicolas G, Itin P. Acute toxoplasmosis mimicking melanoma metastases: review of conditions causing false-positive results on (18)F-FDG PET/CT. Dermatology. 2012;225(4):349–353. mehr lesen
25. Jordan A, Uhlmann T, Vandersee S. Fortschritte in der Dermatookologie - Advances in dermato-onkology. WMM 2023;67(12):458–463. mehr lesen
26. Kakadia S, Yarlagadda N, Awad R, et al. Mechanisms of resistance to BRAF and MEK inhibitors and clinical update of US Food and Drug Administration-approved targeted therapy in advanced melanoma. Onco Targets Ther. 2018;11:7095–7107. mehr lesen
27. Larkin J, Ascierto PA, Dreno B, et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2014;371(20):1867–1876. mehr lesen
28. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23–34. mehr lesen
29. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2019;381(16):1535–1546. mehr lesen
30. Lee L, Gupta M, Sahasranaman S. Immune Checkpoint inhibitors: An introduction to the next-generation cancer immunotherapy. J Clin Pharmacol. 2016;56(2):157–169. mehr lesen
31. Leitlinienprogramm_Onkologie, Deutsche_Krebsgesellschaft, Deutsche_Krebshilfe, AWMF: S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des malignen Melanoms [Internet]. AWMF 2020.[letzter Zugriff 9. Januar 2026]; verfügbar unter: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Melanom/Melanom_Version_3/LL_Melanom_Langversion_3.3.pdf. mehr lesen
32. Lim SY, Menzies AM, Rizos H. Mechanisms and strategies to overcome resistance to molecularly targeted therapy for melanoma. Cancer. 2017;123(S11):2118–2129. mehr lesen
33. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med. 2014;371(20):1877–1888. mehr lesen
34. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for V600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015;386(9992):444–451. mehr lesen
35. Lugowska I, Kosela-Paterczyk H, Kozak K, Rutkowski P. Trametinib: a MEK inhibitor for management of metastatic melanoma. Onco Targets Ther. 2015;8:2251–2259. mehr lesen
36. Mateo J, Chakravarty D, Dienstmann R, et al. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol. 2018;29(9):1895–1902. mehr lesen
37. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2019;381(7):626–636. mehr lesen
38. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015;372(1):30–39. mehr lesen
39. Schadendorf D, van Akkooi ACJ, Berking C, et al. Melanoma. Lancet. 2018;392(10151):971–984. mehr lesen
40. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073–4126. mehr lesen
41. Steinestel K. Zentrale molekulare Gewebediagnostik im Systemverbund der Bundeswehrkrankenhäuser - erste Auswertung und Erfahrungsbericht. WMM 2024;68(10):406–411. mehr lesen
42. Syeda MM, Wiggins JM, Corless BC, et al. Circulating tumour DNA in patients with advanced melanoma treated with dabrafenib or dabrafenib plus trametinib: a clinical validation study. Lancet Oncol. 2021;22(3):370–380. mehr lesen
43. Tellenbach FL, Seiler L, Johnson M, et al. Combination of the Novel RAF Dimer Inhibitor Brimarafenib With the MEK Inhibitor Mirdametinib Is Effective Against NRAS Mutant Melanoma. Pigment Cell Melanoma Res. 2025;38(6):e70062. mehr lesen
44. Thompson JF, Scolyer RA, Kefford RF. Cutaneous melanoma. Lancet. 2005;365(9460):687–701. mehr lesen
45. Thota R, Johnson DB, Sosman JA. Trametinib in the treatment of melanoma. Expert Opin Biol Ther. 2015;15(5):735–747. mehr lesen
46. Westphalen CB, Boscolo Bielo L, Aftimos P, et al. ESMO Precision Oncology Working Group recommendations on the structure and quality indicators for molecular tumour boards in clinical practice. Ann Oncol. 2025;36(6):614–625. mehr lesen
47. Yaeger R, McKean MA, Haq R, et al. A Next-Generation BRAF Inhibitor Overcomes Resistance to BRAF Inhibition in Patients with BRAF-Mutant Cancers Using Pharmacokinetics-Informed Dose Escalation. Cancer Discov. 2024;14(9):1599–1611. mehr lesen

Manuskriptdaten

Zitierweise

Gasiorek D, Uhlmann T, Jordan A, Steinestel K, Vandersee S. Zielgerichtete Therapie des malignen Melanoms – aktueller Stand und Überblick. WMM 2026;70(6):276-286.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-888

Für die Verfasser

Oberstabsarzt Dr. Dennis Gasiorek

Klinik für Dermatologie und Venerologie

Bundeswehrkrankenhaus Berlin

Scharnhorststr. 13, D-10115 Berlin

E-Mail: dennisgasiorek@bundeswehr.org

Manuscript Data

Citation

Gasiorek D, Uhlmann T, Jordan A, Steinestel K, Vandersee S. Targeted therapy of malignant melanoma – current status and overview. WMM 2026;70(6):276-286.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-888

For the Authors

Major (MC) Dr. Dennis Gasiorek

Department of Dermatology and Venerology

Bundeswehr Hospital Berlin

Scharnhorststr. 13, D-10115 Berlin

E-Mail: dennisgasiorek@bundeswehr.org