Von Haut bis Hypophyse: Immuntherapiebedingte Nebenwirkungen bei der Therapie des malignen Melanoms

From Skin to Pituitary Gland: Immunotherapy-Related Side Effects in Melanoma

Tina Uhlmann^a, Staffan Vandersee^a

^a Klinik für Dermatologie und Venerologie, Bundeswehrkrankenhaus ­Berlin

Zusammenfassung

Das maligne Melanom zählt weltweit zu den häufigsten und aggressivsten bösartigen Tumoren. In den letzten Jahren haben sich die Überlebensraten in diesem Bereich signifikant verbessert. Während die Prognose für Melanome im Frühstadium bereits seit Langem sehr gut ist, gab es bei metastasierten Erkrankungen einen historischen Durchbruch, der nur durch die Einführung moderner Therapien möglich war. Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren, die bei einem Großteil der Patientinnen und Patienten zu langanhaltenden Remissionen führt, ist jedoch mit potenziell schwerwiegenden und teilweise irreversiblen Nebenwirkungen assoziiert. Diese Toxizitäten sind häufig eine diagnostische und therapeutische Herausforderung, für die wir in diesem Artikel sensibilisieren möchten. Eine frühzeitige Diagnose und das richtige Nebenwirkungsmanagement können dazu beitragen, schweren und unter Umständen tödlichen Verläufen vorzubeugen. Um diese Herausforderung zu veranschaulichen, werden abschließend zwei Patientenfälle aus unserem Hauttumorzentrum präsentiert.

Schlüsselwörter: Melanom, Checkpoint-Inhibitoren, neue Therapieoptionen, Nebenwirkungsmanagement, Immuntherapie

Summary

Malignant melanoma is among the most common and aggressive cancers worldwide. In recent years, survival rates have improved significantly. While early-stage melanoma has long carried an excellent prognosis, a historic breakthrough has occurred in the treatment of metastatic disease. Modern therapies, such as immunotherapy with checkpoint inhibitors, have enabled long-lasting remissions in many patients. However, these treatments are associated with potentially serious and sometimes irreversible side effects. Managing these toxicities presents significant diagnostic and the­rapeutic challenges, which we aim to highlight in this article. Early recognition and appropriate management of side effects are crucial to preventing severe, potentially fatal outcomes. To further illustrate these challenges, we will present two patient cases from our skin tumor center.

Keywords: melanoma; checkpoint-inhibitors; new therapy options; side effect management; immunotherapy

Einleitung

Das maligne Melanom zählt weltweit zu den häufigsten und aggressivsten bösartigen Tumoren. Die Prognose hängt stark vom Tumorstadium zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ab. Während Tumorerkrankte im UICC¹-Stadium I keiner zusätzlichen Sterblichkeit ausgesetzt sind, sinkt die 5-Jahres-Überlebensrate im fernmetastasierten Stadium (UICC-Stadium IV) auf unter 35 % [6].

Die Entwicklung der letzten Jahre ist revolutionär: Seit 2011 stehen speziell für die prognostisch ungünstigen Melanome neue Therapieoptionen wie Checkpoint-Inhibitoren zur Verfügung [1], die zu einer signifikanten Verlängerung des rezidivfreien Überlebens und zur Reduktion der melanomspezifischen Sterblichkeit geführt haben [5][9]. Mit zunehmendem Einsatz dieser Immuntherapien werden wir immer häufiger mit therapieassoziierten Nebenwirkungen konfrontiert, die durchaus lebensbedrohlich verlaufen und sich zudem deutlich von den bisher bekannten, streng dosisabhängigen Nebenwirkungen klassischer zytoreduktiver Therapien unterscheiden können. Daher ist es besonders relevant, diese Nebenwirkungen möglichst frühzeitig zu erkennen und zu behandeln. Mit diesem Artikel und der Präsentation zweier Fälle aus dem Hauttumor-Zentrum des Berliner Bundeswehrkrankenhauses wollen die Autoren auf das Management von Toxizitäten dieser besonderen Therapieform hinweisen.

Wirkmechanismus von Checkpoint-Inhibitoren

T-Zellen (T-Lymphozyten) sind zentrale Akteure der adaptiven Immunabwehr, die durch direkten Zell-zu-Zell-Kontakt über Rezeptoren (wie T-Zellrezeptor TCR, CD4/CD8, die Bindung von CD28 an CD80) sowie die Freisetzung von Zytokinen andere Immunzellen (B-Zellen, Makrophagen) steuern. Inhibierende Signale geben hingegen die Bindungen von PD-1 an PD-L1 sowie von CTLA-4 an CD80. Diese beiden, hier vereinfacht dargestellten Mechanismen, spielen ihre Rolle sowohl zur Induktion adaptiver Immunantworten bei der Erkennung von fremden oder schädlichen Antigenen als auch bei der Drosselung der Immunantwort, um abgeschlossene Immunreaktionen zu beenden oder Autoimmunität zu vermeiden. Die Checkpoint-Inhibitoren Ipilimumab, Nivolumab oder Pembrolizumab blockieren jeweils eines der beiden inhibierenden Signale, sodass die Aktivierung der T-Zellen überwiegt [18] (Abbildung 1). Diese Wirkung auf das Immunsystem ist auch die Ursache der immuntherapiebedingten Nebenwirkungen, die verschiedene Organsysteme betreffen können.

Abb. 1: Wirkmechanismus von Checkpoint-Inhibitoren

Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren beim Melanom

Anwendung im adjuvanten Setting

Gemäß der aktuellen AWMF-Leitlinie soll allen Patienten im Tumorstadium III A-D bzw. im Tumorstadium IV mit „no evidence of disease“ (NED) eine adjuvante Therapie mit einem Anti-PD-1-Antikörper über 12 Monate angeboten werden [14]. Derzeit sind die beiden Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab zur Behandlung des malignen Melanoms im adjuvanten Setting (ab Stadium II B, ab 12 Jahren) als Monotherapie zugelassen. Wirkung und Nebenwirkungsprofil sind vergleichbar; der Unterschied liegt vor allem im Applikationsintervall. Beide Präparate werden im adjuvanten Setting in einer Fixdosis intravenös appliziert. Seit Mai 2025 ist Nivolumab in Deutschland auch in einer subkutanen Formulierung zugelassen.

Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren beim malignen Melanom im nicht operablen Stadium

Bei Melanompatienten mit nicht resezierbaren Metastasen soll die Option einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren geprüft werden. Hierfür zugelassen sind die beiden o.g. Anti-PD-1-Antikörper, aber auch die Kombination von Nivolumab mit dem CTLA-4-Antikörper Ipilimumab; diese ist einer Monotherapie mit Ipilimumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens überlegen [14].

Die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab ist insbesondere bei Vorliegen einer Hirnmetastasierung anderen Therapien überlegen. Im September 2024 wurden die 10-Jahres-Daten der Studie CheckMate 067 publiziert [17]. Das mediane melanomspezifische Überleben unter der Kombinationstherapie wurde mit mehr als 120 Monaten angegeben. Insgesamt waren 37 % der Patienten am Endpunkt der Studie noch am Leben. Von den Patienten, die sich bereits drei Jahre nach Beginn der Kombinationstherapie progressionsfrei zeigten, lebten nach 10 Jahren noch 96 %. Somit konnte ein langanhaltendes Therapieansprechen nachgewiesen werden.

In der EU und den USA zugelassen, aber nicht in den deutschen Markt eingeführt, ist die Kombination des Anti-PD-1-Antikörpers Nivolumab und des LAG-3-Inhibitors Relatlimab. Auch hier konnte gezeigt werden, dass die kombinierte Blockade zweier Checkpoints einen größeren Benefit, insbesondere im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben, hat im Vergleich zur alleinigen Blockade von PD-1 [15].

Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren

Die Nebenwirkungen der modernen Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren lassen sich dadurch erklären, dass durch die Checkpoint-Inhibition der körpereigene Schutz vor überschießenden Immunreaktionen blockiert wird und dadurch ein hohes Risiko für autoimmune Nebenwirkungen besteht. Diese Nebenwirkungen unterscheiden sich deutlich von denen einer Chemotherapie oder einer zielgerichteten Tumortherapie und erfordern andere Behandlungsstrategien. Prinzipiell kann jedes Organsystem von Nebenwirkungen betroffen sein. Am häufigsten treten jedoch kutane, gastrointestinale und pulmonale Nebenwirkungen sowie Endokrinopathien auf [7].

Typischerweise treten die Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren wenige Wochen bis Monate nach Beginn der Therapie auf, manchmal aber auch erst nach über einem Jahr oder nach Ende der Behandlung [10]. Daher ist es empfehlenswert, Patienten bis zu 12 Monate nach Beendigung der Immuntherapie auf therapieassoziierte Nebenwirkungen zu überwachen.

Nebenwirkungen unter PD-1-Monotherapie sind meist leicht und reversibel, vorausgesetzt, sie werden frühzeitig erkannt und behandelt. Schwere Nebenwirkungen bei Ipilimumab und Nivolumab werden mit bis zu 80% angegeben und führen in etwa 50% der Fälle zu Therapieabbrüchen.

Management immunmediierter Nebenwirkungen

Die Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) hat spezielle Guidelines zum Management dieser immunmediierten Nebenwirkungen publiziert und die Schwere der Toxizität in vier Grade eingeteilt [8] (Tabelle 1).

Tab. 1: Einteilung des Schweregrads der Toxizität immunmediierter Nebenwirkungen; (CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Leichtgradige Nebenwirkungen (Grad 1) können ambulant symptomatisch behandelt werden; es wird empfohlen, die Immuntherapie fortzusetzen. Auch mäßige Nebenwirkungen (Grad 2) können noch ambulant gemanagt werden. Hierzu wird der Einsatz topischer oder systemischer Steroide per os empfohlen. Interessanterweise scheint der Einsatz von Kortikosteroiden die Wirkung der Checkpoint-Inhibitoren nicht zu beeinträchtigen. Andere Immunsuppressiva sind bei Grad-2-Nebenwirkungen noch nicht indiziert. Es wird jedoch empfohlen, die Immuntherapie zu pausieren, bis die Symptome gebessert sind.

Bei schweren Nebenwirkungen (Grad 3) ist eine stationäre Behandlung mit höher dosierten systemischen Steroiden (1–2 mg/kg/Tag oral oder intravenös) über drei Tage notwendig, die anschließend schrittweise reduziert werden sollten. Wenn die Symptome unter dieser Therapie nach drei bis fünf Tagen nicht abklingen, kann ein anderes Immunsuppressivum erwogen werden. Es wird empfohlen, die Therapie auszusetzen und die Wiederaufnahme auf Basis des Risiko-Nutzen-Verhältnisses mit den Patienten zu diskutieren.

Von Grad-4-Nebenwirkungen spricht man, wenn sie lebensbedrohlich sind. Meist ist eine intensivmedizinische Behandlung erforderlich, um sie zu kontrollieren. Die Therapie sieht auch hier neben der frühzeitigen Zuweisung zu einem Organspezialisten eine hochdosierte intravenöse Therapie mit Methylprednisolon vor. Die Therapie ist im Falle von Grad-4-Nebenwirkungen dauerhaft abzubrechen, wobei sich gezeigt hat, dass die Beendigung der Checkpoint-Inhibition keinen negativen Effekt auf das Therapieansprechen insgesamt hat.

Kutane Nebenwirkungen

Sehr häufig treten kutane Nebenwirkungen auf, meistens in Form von Exanthemen und Pruritus, aber auch Hautaffektionen mit systemischen Symptomen, wie dem DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Immuntherapie-assoziierte Exantheme treten bei etwa jedem zehnten mit Checkpoint-Inhibitoren behandelten Patienten auf [8]. Meist sind diese makulopapulös (Abbildung 2) oder akneiform und gehen mit Juckreiz einher. Sie können aber auch zu Blasenbildung und/oder Schleimhautläsionen führen, wie etwa beim Stevens-Johnson-Syndrom.

Abb. 2: Bild eines makulopapulösen, stammbetonten Arzneimittelexanthems (Bildrechte: Klinik für Dermatologie und Venerologie, BwKrhs Berlin)

Exantheme treten typischerweise wenige Wochen nach Beginn der Behandlung auf. Den Schweregrad teilt man nach dem prozentualen Befall der Körperoberfläche ein (Tabelle 2). Wie bei allen immuntherapieassoziierten Nebenwirkungen ist es wichtig, andere mögliche Ursachen, v. a. Virus-Exantheme, auszuschließen. Ab Grad 2 sollte man zusätzlich eine Probebiopsie zur histologischen Diagnostik erwägen.

Tab. 2: Einteilung Schweregrad und Therapieempfehlungen bei immun­therapie­assoziierten Exanthemen

Checkpoint-Inhibitor-assoziiierter Lichen Planus

Ein Lichen Planus tritt bei einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie selten auf (Inzidenz etwa 0,5 %) und entwickelt sich meist später als andere Hautnebenwirkungen. Er kann gelegentlich exanthematisch oder hypertroph imponieren, in einzelnen Fällen auch mit bullöser Umwandlung [16] (Abbildung 3).Typisch für diese Erkrankung ist der quälende Juckreiz, der die Lebensqualität extrem einschränken kann.

 

Abb 3 a-c: Klinisches Bild eines Checkpoint-Inhibitor-assoziierten Lichen planus mit z. T. bullöser Umwandlung(Bildrechte: Klinik für Dermatologie und Venerologie, BwKrhs Berlin)

Histologisch ist keine Unterscheidung von idiopathischen Formen möglich [13] (Abbildung 4).Auch die therapeutischen Optionen unterscheiden sich nicht. Diese umfassen neben potenten topischen Glukokortikoiden (ggf. okklusiv oder intraläsional), Lichttherapie (Creme- oder Bade-PUVA, Schmalspektrum-UV-B) auch systemische Steroide oder Acitretin.

Abb. 4: Histologisches Bild eines Checkpoint-Inhibitor-assoziierten Lichen planus mit sichtbarem bandförmigem lichenoidem Infiltrat und Interface Dermatitis (Bildrechte: Dr. Kauer, Dermatohistopathologie Potsdam)

Vitiligo unter Checkpoint-Inhibitoren

Neben Pruritus ist die Vitiligo die häufigste kutane Nebenwirkung, insbesondere bei PD-1-Inhibitoren wie Pembrolizumab und Nivolumab. Unter Ipilimumab kommt diese Nebenwirkung seltener vor.

Anders als bei Exanthemen tritt die Vitiligo meist erst nach mehrmonatiger Therapie auf; oftmals kann jedoch eine entzündliche Phase mit Erythemen vorausgehen. Anders als bei der spontanen Vitiligo finden sich die depigmentierten Areale typischerweise symmetrisch an Händen, Armen, dem Nacken und an UV-belasteten Arealen (Abbildung 5). Auch findet sich hier kein Köbner-Phänomen. Das Köbner-Phänomen (isomorpher Reizeffekt) bezeichnet das Auftreten von Hautveränderungen (wie bei Psoriasis, Vitiligo oder Lichen planus) an Hautstellen, die zuvor durch Verletzungen, Reibung oder Sonnenbrand gereizt wurden.

Abb. 5: Klinisches Bild einer Checkpoint-Inhibitor-assoziierten Vitiligo nach 9-monatiger Pembrolizumab-Therapie, symmetrisch an den chronisch UV-exponierten Arealen – als Zeichen für ein gutes Therapieansprechen (Bildrechte: Klinik für Dermatologie und Venerologie, BwKrhs Berlin)

Die Weißverfärbung (Poliosis) kann aber auch lokalisiert Körperhaare betreffen (Abbildung 6).

Abb. 6: Poliosis des Bartbereichs nach 4 Zyklen von Nivolumab und Ipilimumab bei einem 39-jährigen Soldaten mit metastasiertem malignem Melanom und seit 11/2022 anhaltender Komplettremission (Bildrechte: Klinik für Dermatologie und Venerologie, BwKrhs Berlin)

Das Auftreten einer Vitiligo unter Checkpoint-Inhibition ist insbesondere beim malignen Melanom, aber auch beim Bronchial-Carcinom, mit einem guten Therapieansprechen assoziiert und persistiert über die Behandlung hinaus. Bisher existiert keine spezifische Therapie. Es ist jedoch empfehlenswert, auf konsequenten UV-Schutz hinzuweisen. Die Patienten haben meist wenig Leidensdruck.

Nebenwirkungen im Bereich des Magen-Darm-­Traktes

Neben der Haut ist insbesondere der Magen-Darm-Trakt von Checkpoint-Inhibitor-assoziierten Nebenwirkungen betroffen. Diese treten bei den meisten Patienten innerhalb der ersten zehn Therapiewochen auf. Bei PD-1-Monotherapien sind sie meist nur moderat ausgeprägt, während insbesondere bei der Kombinationstherapie mit Ipilimumab schwere Colitiden gefürchtet sind, die häufig eine intensivmedizinische Behandlung erforderlich machen (Tabelle 3).

Tab. 3: Einteilung des Schweregrades und Therapieempfehlungen bei immuntherapieassoziierter Colitis (analog der ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis and Treatment, ESMO: European Society For Medical Oncology [8])

Nebenwirkung Pneumonitis

Etwa 1 von 100 Patienten entwickelt unter der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren eine Pneumonitis. Damit zählt diese zu den häufigen Nebenwirkungen. Aber auch Pleuritiden oder sarkoide Granulome können unter der Checkpoint-Inhibition auftreten. Wichtig ist bei Atemnot, Husten und/oder Brustschmerzen auch differentialdiagnostisch an Infektionen der Atemwege zu denken und frühzeitig weiterführende Untersuchungen (einschließlich CT-Untersuchung und Bronchoskopie) anzustreben (Tabelle 4).

 

Tab. 4: Einteilung des Schweregrades und Therapieempfehlungen bei pulmonalen Nebenwirkungen unter Checkpoint-Inhibition (analog der ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment [8])

Endokrine Nebenwirkungen

Eine Vielzahl endokriner Nebenwirkungen kann bei der Checkpoint-Inhibition auftreten. Am häufigsten betreffen diese die Schilddrüse. Eine Hypothyreose wird bei etwa 10 % der Patienten beobachtet; häufig gehen dieser eine Hyperthyreose oder eine Thyreoiditis voraus. Patienten sollten daher regelmäßig auf Änderungen der Schilddrüsenfunktion sowie auf klinische Anzeichen wie beispielsweise Nervosität, vermehrtes Schwitzen oder Tachykardie überwacht werden. Eine Hyperthyreose kann in der Regel gut symptomatisch behandelt werden; eine Kortikosteroidbehandlung oder das dauerhafte Absetzen der Checkpoint-Inhibition ist selten notwendig. Eine Hypothyreose erfordert weder eine Therapieunterbrechung noch eine Kortikoidgabe und kann mittels Substitutionstherapie kontrolliert werden.

Auch eine Hypophysitistritt gelegentlich auf, bevorzugt beim männlichen Geschlecht. Die Häufigkeit wird mit 1–7 % angegeben [8]. Typischerweise manifestiert sie sich rasch; die Symptome sind meist unspezifisch. Dazu gehören Müdigkeit, Schwäche, Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerzen sowie Visusstörungen. Gefürchtet ist eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz bis hin zu einer lebensbedrohlichen Addison-Krise, die durch Dehydratation, Hypotension, Hyponatriämie, Fieber und abdominelle Schmerzen symptomatisch wird. Der Beginn der Notfalltherapie mit Hydrocortison sollte keinesfalls durch die Wartezeit auf die Diagnostik verzögert werden.

Zur Diagnosesicherung empfiehlt sich neben der Hormonbestimmung eine MRT-Sella-Zielaufnahme mit Kontrastmittel. Patienten mit Hypophysitis sollten rasch an einen Endokrinologen verwiesen werden; meist ist eine lebenslange Hormonsubstitution erforderlich. Wichtig ist, die Patienten mit einem Hydrokortison-Notfallset auszustatten und entsprechend zu schulen.

Checkpoint-Inhibitor-assoziierter Diabetes Mellitus

Ein Checkpoint-Inhibitor-assoziierter Diabetes mellitus wird bei 1–2 % der Behandelten beobachtet. Durch die Bildung von Autoantikörpern kommt es zu einer irreversiblen Zerstörung der Betazellen und damit zu einem Insulinmangel. Die Klinik ähnelt einem Typ-1-Diabetes mellitus. Typisch sind ein plötzlicher, schwerer Beginn und ein häufiges Auftreten lebensbedrohlicher Ketoazidosen, was eine intensive Insulintherapie (Basal-/Bolus-Therapie) sowie eine Überwachung erforderlich macht.

Endokrine Nebenwirkungen treten in der Regel erst nach mehrwöchiger Therapie auf, können jedoch prinzipiell jederzeit bis über Monate nach Beendigung der Therapie hinaus auftreten. Daher sollten entsprechende Laborkontrollen bis 12 Monate nach Therapieende durchgeführt werden [10].

Seltene Nebenwirkungen

Da bei der modernen Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren der körpereigene Schutz vor überschießenden Immunreaktionen aufgehoben ist, kann es prinzipiell zu autoimmunen Nebenwirkungen in jedem Organsystem kommen. Daher sollte man bei einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren unter anderem auch auf neurologische (z. B. Muskelschwäche oder Taubheitsgefühle) und rheumatologische Symptome (z. B. Muskel- oder Gelenkschmerzen) achten. Insbesondere kardiale Symptome sind ernst zu nehmen, da sie zwar selten, aber mit fulminanten Myokarditiden und einer hohen Mortalität einhergehen können [11].

Welche Nebenwirkungen bei welchen Patienten in welchem Ausmaß auftreten, lässt sich nicht vorhersehen. Unsere Erfahrung hat uns gezeigt, dass eine Vielzahl von Patienten die Therapie sehr gut verträgt und dass vielfach nur milde, transiente Nebenwirkungen auftreten. Dennoch muss man immer wieder mit seltenen Nebenwirkungen rechnen. Viele Nebenwirkungen, die teilweise mit schweren Toxizitäten bei demselben Patienten einhergehen, sind eine Herausforderung für Diagnostik und Behandlung. Um diese Komplexität zu veranschaulichen, möchten wir Ihnen nachfolgend zwei Patientenfälle aus unserem Hauttumorzentrum präsentieren.

Fallbeispiel 1

Im Dezember 2022 wurde erstmals eine 59-jährige Patientin vorstellig, bei der vor etwa 20 Jahren am rechten Bein ein malignes Melanom entfernt worden war. Sie berichtete, dass die Nachsorgeuntersuchungen über viele Jahre hinweg unauffällig verlaufen seien und inzwischen nicht mehr erfolgen würden. Unterlagen hierzu würden auch nicht mehr existieren. Im November 2022 hatte sie während ihres Urlaubs in Griechenland eine Schwellung der rechten Leiste bemerkt. Bei V.a. Leisten-Hernie sei sie dort operiert worden, es habe sich jedoch eine inguinale Lymphknotenmetastase eines Melanoms gezeigt (BRAF-Wildtyp, das bedeutet, dass im BRAF-Gen keine der bekannten krankheitsverursachenden Mutationen wie V600E vorliegt; die Metastase war NRAS-positiv, d. h., dass in Tumorzellen eine Mutation des NRAS-Gens nachgewiesen wurde, was als onkogene Mutation zu dauerhaft aktiviertem Zellwachstum führt). B-Symptomatik wurde verneint. An Vorerkrankungen bestanden ein asymptomatischer Perikarderguss, eine leichte Augeninnendruckerhöhung, sowie eine milde idiopathische Leuko- und Thrombopenie. Die Patientin nahm keine Medikamente ein.

Die initiale Ausbreitungsdiagnostik, bestehend aus cMRT, CT des Hals-Beckens mit Kontrastmittel und Sonographie der Lymphknotenstationen, war unauffällig. Die ­Tumormarker S100 und LDH lagen im unteren Normbereich, sodass bei „no evidence of disease“ eine adjuvante Therapie mit Pembrolizumab eingeleitet wurde.

Im Mai 2023, nach vier Zyklen mit Pembrolizumab, erfolgte die planmäßige erste Schnittbildgebung. Hier zeigte sich bei der klinisch asymptomatischen Patientin im PET-CT eine hypermetabole Lymphadenopathie mediastinal, pulmohilär und abdominopelvin sowie ein fleckförmiger Myokard-Stoffwechsel, neben strangförmigen Stoffwechselsteigerungen muskulokutan, die als sog. „tiger man sign“ suggestiv für das Vorliegen einer Sarkoidose waren. Weiterhin war eine Stoffwechselsteigerung im Os ilium links und in der Clavicula rechts zu sehen (Abbildung 7).

 

Abb. 7: PET-CT-Befund einer Patientin mit Checkpoint-Inhibitor-assoziierter Sarkoidose mit Lymphadenopathie insbesondere mediastinal und ­pulmohilär, fleckförmigem Myokardstoffwechsel und strangförmigen Stoffwechselsteigerungen muskulokutan, dem sog. „tiger man sign“ (Bild­rechte: Abteilung Radiologie, BwKrhs Berlin)

Passend dazu waren das Angiotensin-Converting-­Enzym (ACE) mit 110 U/l (Norm: 20–70 U/l) und der lösliche IL-2-Rezeptor mit 1430 U/ml (Norm: 158–623 U/ml) bei normwertigem Calciumspiegel erhöht. Ein Quantiferontest zeigte keine Reaktivität. Auch wenn in der veranlassten Bronchoskopie und bronchoalveolären Lavage (BAL) keine granulomatösen Entzündungen nachgewiesen werden konnten, pausierten wir die Therapie mit Pembrolizumab im adjuvanten Setting bei hochgradigem Verdacht auf eine floride Sarkoidose, die durch die Check­point-Inhibition ausgelöst war.

Dennoch entwickelte die Patientin innerhalb weniger Wochen prätibiale, asymptomatische, subkutane Knötchen mit einem Durchmesser von etwa 5 mm, die wir zu diagnostischen Zwecken exstirpierten und dabei histologisch sarkoidale Granulome nachweisen konnten.

Sarkoidale Granulome unter Checkpoint-Inhibition

Etwa 1–2 % der Patienten entwickeln sarkoidale Granulome unter der Checkpoint-Inhibition [3]. Typisch sind ein Beginn nach mehr als drei Monaten Therapiedauer sowie ein benigner Verlauf. Etwa die Hälfte der Patienten ist asymptomatisch. Betroffen sind vorwiegend die Lymphknoten, die Lunge, die Haut und die Augen [2]. Bei etwa der Hälfte der Patienten muss die Immuntherapie unterbrochen werden, bei einem Drittel der Patienten ist eine Therapie mit oralen Glukokortikoiden und/oder Hydroxychloroquin indiziert. Da die Patientin stets asymptomatisch war, entschieden wir uns in diesem Fall gegen eine Systemtherapie.

Im Dezember 2023 (etwa 6 Monate nach Beendigung der Pembrolizumab-Therapie) wiederholten wir die Schnittbildgebung. Im PET-CT zeigten sich die Sarkoidose-Manifestationen rückläufig. Allerdings fanden sich suspekte Stoffwechselsteigerungen subkutan im linken Oberschenkel und es bestand der Verdacht auf eine osteolytische Knochenmetastase der Scapula rechts, welche durch eine diagnostische Punktion gesichert werden konnte. Auch am Oberschenkel konnte die subkutane Melanommetastase histologisch bestätigt werden.

Des Weiteren zeigte sich im cMRT eine 17x17x10 mm durchmessende Herdläsion links zerebellär (Abbildung 8), die, ebenso wie die skapuläre Metastase, mittels stereotaktischer hyperfraktionierter Radiatio behandelt wurde. Zusätzlich wurde eine antiresorptive Therapie eingeleitet.

Abb. 8: Erstmanifestation einer Melanommetastase links cerebellär im cMRT(Pfeil) (Bild­rechte: Abteilung Radiologie, BwKrhs Berlin)

Aufgrund des nun vorliegenden Tumorprogresses entschieden wir uns, die Checkpoint-Inhibition wieder aufzunehmen, bei weiterhin asymptomatischer Patientin jetzt als Kombinationsimmuntherapie mit Ipilimumab und Nivolumab, die die Patientin, abgesehen von einigen milden Nebenwirkungen wie Pruritus, Fatigue und leichter Übelkeit, gut tolerierte.

Allerdings zeigte sich nach weiteren vier Monaten neben einer subkutanen Melanom-Metastase im Bereich der rechten Mamma, die wir exzidierten, die Metastase links zerebellär größenprogredient und mit nun deutlichem progredientem perifokalem Ödem (Abbildung 9). Aufgrund der randständigen Einblutung zogen wir einen sog. „Pseudoprogress“ in Betracht. Parallel konnte laborchemisch eine transiente Eosinophilie von 30 % beobachtet werden.

Abb. 9: Pseudoprogress der vorbeschriebenen Melanommetastase links cerebellär (Pfeil) im cMRT (Bildrechte: Abteilung Radiologie, BwKrhs Berlin)

Eosinophilie

Zwei bis drei Prozent der Patienten entwickeln unter Checkpoint-Inhibition eine Eosinophilie als Zeichen einer Typ-2-Inflammation. Typischerweise tritt diese nach mehr als vier Monaten Therapiedauer auf und hat in der Regel einen benignen Verlauf. Bei Persistenz sind jedoch Organschädigungen, wie beispielsweise eine Myokarditis oder Nephritis, möglich. Eine Unterbrechung der Immuntherapie ist meist nicht erforderlich und auch Glukokortikosteroide sind selten indiziert. Eine engmaschige Kontrolle der betroffenen Patienten wird empfohlen.

Inzwischen konnte gezeigt werden, dass eine Eosinophilie für die Effektivität der Immuntherapie spricht [12], wodurch unser Verdacht auf das Vorliegen eines Pseudoprogress bei unserer Patientin noch erhärtet wurde. Wir entschieden uns gemeinsam mit der Patientin, alle acht Wochen MRT-Verlaufskontrollen durchzuführen. Bei der ersten Kontrolle zeigte sich weiterhin eine deutlich größenprogressive Metastase mit ebenfalls progressivem umgebendem Ödem. Ab der zweiten Kontrolluntersuchung war nur noch ein geringer Größenfortschritt bei regredienten soliden Anteilen und unverändertem Ödem ersichtlich. Erst nach einem Jahr (16 Monate nach Beginn der Immun-Kombinationstherapie) zeigte sich die Raumforderung und das Umgebungsödem links zerebellär deutlich größenregredient und morphologisch zystisch umgewandelt. Weitere Metastasen sind im Verlauf nicht aufgetreten.

Pseudoprogress

Bei etwa 10 % der im palliativen Setting behandelten Patienten wird unter einer Checkpoint-Inhibition ein Pseudoprogress beobachtet. Es handelt sich hierbei um ein bildmorphologisch atypisches Ansprechen auf die Immuntherapie. Nach einem anfänglich vorübergehenden Tumorwachstum oder dem Auftreten kleinerer neuer Läsionen folgt in der Regel nach einigen Monaten eine Tumorregression [4].

Fallbeispiel 2

Im Januar 2025 stellte sich in unserem Hauttumorzentrum ein 69-jähriger Patient mit einem großen exulzerierten, exophytisch wachsenden, die linke Thoraxwand infiltrierenden, dunkel pigmentierten Tumor vor (Abbildung 10). Klinisch waren außerdem derbe, nicht verschiebliche Lymphknotenpakete links axillär palpabel. Vorerkrankungen waren keine bekannt.

 

Abb. 10: Exophytisch wachsendes, exulzeriertes, die Thoraxwand infiltrierendes malignes Melanom bei Erstvorstellung (Bildrechte: Klinik für Dermatologie und Venerologie, BwKrhs Berlin)

Histologisch zeigte sich ein malignes Melanom (BRAF-positiv) mit einer Tumordicke von 24 mm. Das primäre Staging zeigte neben der bereits klinisch ersichtlichen Infiltration der Thoraxwand (M. pectoralis, Interkostalmuskulatur, Pleura parietalis und der knorpeligen Rippen) und der Lymphknotenkonglomerate links axillär zwei Leber- sowie drei intrazerebrale Filiae. Parallel zur thoraxchirurgischen Exzision des Primärtumors wurde eine Immunkombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab in palliativer Intention initiiert.

Im Rahmen der zweiten Gabe (nach drei Wochen) demarkierte sich eine weitere, etwa fünf Zentimeter durchmessende Metastase subkutan oberhalb der rechten Skapula, die ebenfalls vollständig exzidiert wurde.

Während der präoperativen Diagnostik zeigte sich ein neu aufgetretenes tachykard übergeleitetes Vorhofflimmern. Eine Myokarditis bzw. eine Perikarditis wurde echokardiographisch ausgeschlossen. Bei normaler systolischer und diastolischer Funktion wurde eine Therapie mit Apixaban und Metoprolol eingeleitet.

Weiterhin fand sich laborchemisch eine manifeste Hyperthyreose, die eine Therapie mit Thiamazol erforderlich machte, sowie eine Transaminasenerhöhung ohne sonographischen Hinweis auf eine Hepatitis oder eine höhergradige Stauungsleber. Die vorbeschriebenen hepatischen Läsionen zeigten sich größenkonstant. Daher entschieden wir uns, bei dem hochgradigen Verdacht auf Checkpoint-inhibitor-assoziierte Nebenwirkungen, die drei verschiedene Organsysteme betrafen, eine Therapie mit 1 mg Methylprednisolonäquivalent pro kg Körpergewicht pro Tag unter Gastroprotektion einzuleiten.

Wenige Tage später berichtete der Patient erstmals über breiige Stuhlgänge. Nach weiteren drei Tagen berichtete er über wässrige, schmerzlose nächtliche Diarrhoen ohne Blut. Die parallel durchgeführte Stuhldiagnostik (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, Clostridioides difficile, GDH und Elastase) ergab keinen pathologischen Befund.

Trotz Eskalation der Prednisolontherapie um eine abendliche Gabe nahmen die abendlichen/nächtlichen Durchfälle, die weiterhin wässrig und nicht blutig waren, so stark zu, dass der Patient innerhalb einer Woche 15 kg an Gewicht verlor, stark geschwächt und dehydriert stationär behandelt werden musste. Weiterhin bestanden ausgeprägter Nachtschweiß, tagsüber Schüttelfrost und eine Sprechdyspnoe.

Unter einer Prednisolon-Pulstherapie (1000 mg Prednisolon i.v. über drei Tage) verbesserte sich der Allgemeinzustand vorübergehend. Am vierten Tag fieberte der Patient, und die Durchfälle nahmen wieder zu. Bei Verdacht auf ein möglicherweise parallel vorliegendes Infektgeschehen initiierten wir eine kalkulierte Antibiose mit intravenös verabreichtem Piperacillin/Tazobactam sowie eine Fokus-Suche (Röntgen-Thorax, Blut-, Urin- und Stuhlkulturen, PCR auf Covid-/Influenza-/RS-Viren, Sono-Abdomen, Echokardiographie, Rektosigmoideoskopie und Ösophagogastroduodenoskopie), die sich unauffällig zeigte.

Die inzwischen bestehende Hypophosphatämie und Hypokaliämie wurden ausgeglichen, der Patient wurde rehydriert und Thiamin substituiert. Trotz antipyretischer Therapie traten in den nächsten 48 Stunden weiterhin Fieberepisoden auf und es kam zu Hb-relevanten peranalen Blutabgängen (Hb 5,6 g/dl), denen mit Transfusion von Erythrozytenkonzentraten begegnet wurde. Die zuvor eingeleitete Apixaban-Therapie wurde pausiert, und der Patient auf unsere Intermediate Care Station verlegt. Coloskopisch konnten entzündlich veränderte Schleimhäute insbesondere des Colon descendens mit Ulzerationen und ödematöser Lumeneinengung gesehen ­werden, in der CT-Angiographie konnte keine Blutungsquelle dargestellt werden.

In Zusammenschau der Befunde entschieden wir uns bei hochgradigem Verdacht auf eine immuntherapieassoziierte Colitis (Grad IV) für die Gabe von 5 mg/kg Körpergewicht Infliximab intravenös. Hiernach sistierten die Diarrhoen umgehend, so dass die orale Aufnahme von Nahrung und Flüssigkeit wieder möglich war. Auch der Hb zeigte sich stabil (bei 8,1 g/dl), sodass bereits nach 48 Stunden eine Verlegung auf die Normalstation möglich war. Bei subjektivem Wohlbefinden konnte im Verlauf das Prednisolon ausgeschlichen, das Apixaban wieder angesetzt und der Patient in eine Rehabilitationseinrichtung verlegt werden.

Nach Abschluss der Rehabilitationsmaßnahme wurde ein erneutes Staging durchgeführt, welches eine Regredienz sowohl der Lymphknoten-, Leber-, als auch der intrakraniellen Metastasen zeigte.

Fazit

Mit zunehmendem Einsatz von Immuntherapien werden wir immer häufiger mit therapieassoziierten Nebenwirkungen konfrontiert, die durchaus lebensbedrohlich verlaufen können. Daher ist es besonders relevant, diese Nebenwirkungen möglichst früh zu erkennen und zu behandeln.

Es kann aber durchaus vorkommen, dass man mit noch nicht beschriebenen Nebenwirkungen konfrontiert ist. Diese sollten an das Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel im Paul-Ehrlich-Institut oder an die jeweilige Arzneimittelkommission gemeldet werden, damit wir diese zukünftig diagnostizieren, einordnen und adäquat therapieren können.

Abkürzungen:

UICC – Union for International Cancer Control

MHC – Major Histocompatibility Complex

CTLA – Cytotoxic T Lymphocyte Associated Protein

CD – Cluster of Diffentiation

PD – Programmed Death

NED – no evidence of disease

PD-L – programmed death-ligand

LAG – Lymphocyte Activation Gene

ESMO – European Society for Medical Oncology

CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events

KOF – Körperoberfläche

PUVA – Psoralen plus UV-A

BRAF – Protoonkogen, das die gleichnamige Serin/Threonin Kinase B-Raf kodiert

NRAS – Neuroblastoma RAS (rat sarcoma), ein Onkogen der RAS Gen Familie

Literatur

1. Carlino MS, Larkin J, Long GV. Immune checkpoint inhibitors in melanoma. Lancet. 2021 Sep 11;398(10304):1002-1014. mehr lesen
2. Chanson N, Ramos-Casals M, Pundole X, et al. Immune checkpoint inhibitor-associated sarcoidosis: A usually benign disease that does not require immunotherapy discontinuation. Eur J Cancer. 2021;158:208-216. mehr lesen
3. Chorti E, Kanaki T, Zimmer L, et al: Drug-induced sarcoidosis-like reaction in adjuvant immunotherapy: Increased rate and mimicker of metastasis. Eur J Cancer 2020;131:18-26. mehr lesen
4. Costa LB, Queiroz MA, Barbosa FG, et al. Reassessing Patterns of Response to Immunotherapy with PET: From Morphology to Metabolism. Radiographics. 2021;41(1):120-143. mehr lesen
5. Eisemann N, Schumann L, Baltus H, Labohm L, Kraywinkel K, Katalinic A. Longer Survival From Melanoma in Germany. Dtsch Arztebl Int. 2024 Jan 26;121(2):45-51. mehr lesen
6. Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (GEKID) und des Zentrums für Krebsregisterdaten (ZfKD): Krebs in Deutschland für 2017/2018. 13. Ausgabe, Berlin 2021. mehr lesen
7. Ge Y, Zhang H, Weygant N, Yao J. Differential Dermatologic Adverse Events Associated With Checkpoint Inhibitor Monotherapy and Combination Therapy: A Meta-Analysis of Randomized Control Trials. Front Pharmacol. 2021 Jul 22;12:640099. mehr lesen
8. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142. mehr lesen
9. Jordan A, Uhlmann T, Vandersee S: Fortschritte in der Dermatoonkologie. WMM 2023;67(12):458-463. mehr lesen
10. Martins F, Sofiya L, Sykiotis GP, et al. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management and surveillance. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Sep;16(9):563-580. mehr lesen
11. Müller T. Fast 1 % entwickelt Herzprobleme unter Immuncheckpointhemmern. Fokus Onkol 2024;27:46. mehr lesen
12. Scanvion Q, Béné J, Gautier S, et al. Moderate-to-severe eosinophilia induced by treatment with immune checkpoint inhibitors: 37 cases from a national reference center for hypereosinophilic syndromes and the French pharmacovigilance database. Oncoimmunology. 2020 Apr 7;9(1):1722022. mehr lesen
13. Shi VJ, Rodic N, Gettinger S, et al. Clinical and Histologic Features of Lichenoid Mucocutaneous Eruptions Due to Anti-Programmed Cell Death 1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Immunotherapy. JAMA Dermatol. 2016 Oct 1;152(10):1128-1136. mehr lesen
14. S3-Leitlinie. Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms Version 3.3 – Juli 2020, AWMF-Register-Nummer: 032/024OL [Internet]. AWMF Org 2020.[Letzter Zugriff: 12. April 2026]; verfügbar unter: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Melanom/Melanom_Version_3/LL_Melanom_Langversion_3.3.pdf. mehr lesen
15. Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34. mehr lesen
16. Wakade DV, Carlos G, Hwang SJ, et al. PD-1 inhibitors induced bullous lichen planus-like reactions: a rare presentation and report of three cases. Melanoma Res 2016;26:421-424. mehr lesen
17. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Rutkowski P, et al. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2025 Jan 2;392(1):11-22. mehr lesen
18. Zündorf I, Dingermann T. Antikörper-Offensive gegen Krebs. DAZ 2015;27:46-50. mehr lesen

Manuskriptdaten

Zitierweise

Uhlmann T, Vandersee S. Von Haut bis Hypophyse: Immuntherapiebedingte Nebenwirkungen bei der Therapie des malignen Melanoms. WMM 2026;70(6):264-275.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-893

Für die Verfasser

Oberfeldarzt Dr. Tina Uhlmann

Klinik III – Dermatologie und Venerologie

Bundeswehrkrankenhaus Berlin

Scharnhorststr. 13, 10115 Berlin

E-Mail: tinauhlmann@bundeswehr.org">tinauhlmann@bundeswehr.org

Manuscript data

Citation

Uhlmann T, Vandersee S. [From skin to pituitary gland: Immunotherapy-related side effects in melanoma]. WMM 2026;70(6):264-275.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-893

For the Authors

Lieutenant Colonel (MC) Dr. Tina Uhlmann

Department for Dermatology and Venerology

Bundeswehr Hospital Berlin

Scharnhorststr. 13, D-10115 Berlin

E-Mail: TinaUhlmann@bundeswehr.org">TinaUhlmann@bundeswehr.org