Von Haut bis Hypophyse: Immuntherapiebedingte Nebenwirkungen bei der Therapie des malignen Melanoms

From Skin to Pituitary Gland: Immunotherapy-Related Side Effects in Melanoma

Tina Uhlmann^a, Staffan Vandersee^a

^a Klinik für Dermatologie und Venerologie, Bundeswehrkrankenhaus ­Berlin

Zusammenfassung

Das maligne Melanom zählt weltweit zu den häufigsten und aggressivsten bösartigen Tumoren. In den letzten Jahren haben sich die Überlebensraten in diesem Bereich signifikant verbessert. Während die Prognose für Melanome im Frühstadium bereits seit Langem sehr gut ist, gab es bei metastasierten Erkrankungen einen historischen Durchbruch, der nur durch die Einführung moderner Therapien möglich war. Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren, die bei einem Großteil der Patientinnen und Patienten zu langanhaltenden Remissionen führt, ist jedoch mit potenziell schwerwiegenden und teilweise irreversiblen Nebenwirkungen assoziiert. Diese Toxizitäten sind häufig eine diagnostische und therapeutische Herausforderung, für die wir in diesem Artikel sensibilisieren möchten. Eine frühzeitige Diagnose und das richtige Nebenwirkungsmanagement können dazu beitragen, schweren und unter Umständen tödlichen Verläufen vorzubeugen. Um diese Herausforderung zu veranschaulichen, werden abschließend zwei Patientenfälle aus unserem Hauttumorzentrum präsentiert.

Schlüsselwörter: Melanom, Checkpoint-Inhibitoren, neue Therapieoptionen, Nebenwirkungsmanagement, Immuntherapie

Summary

Malignant melanoma is among the most common and aggressive cancers worldwide. In recent years, survival rates have improved significantly. While early-stage melanoma has long carried an excellent prognosis, a historic breakthrough has occurred in the treatment of metastatic disease. Modern therapies, such as immunotherapy with checkpoint inhibitors, have enabled long-lasting remissions in many patients. However, these treatments are associated with potentially serious and sometimes irreversible side effects. Managing these toxicities presents significant diagnostic and the­rapeutic challenges, which we aim to highlight in this article. Early recognition and appropriate management of side effects are crucial to preventing severe, potentially fatal outcomes. To further illustrate these challenges, we will present two patient cases from our skin tumor center.

Keywords: melanoma; checkpoint-inhibitors; new therapy options; side effect management; immunotherapy

Einleitung

Das maligne Melanom zählt weltweit zu den häufigsten und aggressivsten bösartigen Tumoren. Die Prognose hängt stark vom Tumorstadium zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ab. Während Tumorerkrankte im UICC¹-Stadium I keiner zusätzlichen Sterblichkeit ausgesetzt sind, sinkt die 5-Jahres-Überlebensrate im fernmetastasierten Stadium (UICC-Stadium IV) auf unter 35 % [6].

Die Entwicklung der letzten Jahre ist revolutionär: Seit 2011 stehen speziell für die prognostisch ungünstigen Melanome neue Therapieoptionen wie Checkpoint-Inhibitoren zur Verfügung [1], die zu einer signifikanten Verlängerung des rezidivfreien Überlebens und zur Reduktion der melanomspezifischen Sterblichkeit geführt haben [5][9]. Mit zunehmendem Einsatz dieser Immuntherapien werden wir immer häufiger mit therapieassoziierten Nebenwirkungen konfrontiert, die durchaus lebensbedrohlich verlaufen und sich zudem deutlich von den bisher bekannten, streng dosisabhängigen Nebenwirkungen klassischer zytoreduktiver Therapien unterscheiden können. Daher ist es besonders relevant, diese Nebenwirkungen möglichst frühzeitig zu erkennen und zu behandeln. Mit diesem Artikel und der Präsentation zweier Fälle aus dem Hauttumor-Zentrum des Berliner Bundeswehrkrankenhauses wollen die Autoren auf das Management von Toxizitäten dieser besonderen Therapieform hinweisen.

Wirkmechanismus von Checkpoint-Inhibitoren

T-Zellen (T-Lymphozyten) sind zentrale Akteure der adaptiven Immunabwehr, die durch direkten Zell-zu-Zell-Kontakt über Rezeptoren (wie T-Zellrezeptor TCR, CD4/CD8, die Bindung von CD28 an CD80) sowie die Freisetzung von Zytokinen andere Immunzellen (B-Zellen, Makrophagen) steuern. Inhibierende Signale geben hingegen die Bindungen von PD-1 an PD-L1 sowie von CTLA-4 an CD80. Diese beiden, hier vereinfacht dargestellten Mechanismen, spielen ihre Rolle sowohl zur Induktion adaptiver Immunantworten bei der Erkennung von fremden oder schädlichen Antigenen als auch bei der Drosselung der Immunantwort, um abgeschlossene Immunreaktionen zu beenden oder Autoimmunität zu vermeiden. Die Checkpoint-Inhibitoren Ipilimumab, Nivolumab oder Pembrolizumab blockieren jeweils eines der beiden inhibierenden Signale, sodass die Aktivierung der T-Zellen überwiegt [18] (Abbildung 1). Diese Wirkung auf das Immunsystem ist auch die Ursache der immuntherapiebedingten Nebenwirkungen, die verschiedene Organsysteme betreffen können.

Abb. 1: Wirkmechanismus von Checkpoint-Inhibitoren

Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren beim Melanom

Anwendung im adjuvanten Setting

Gemäß der aktuellen AWMF-Leitlinie soll allen Patienten im Tumorstadium III A-D bzw. im Tumorstadium IV mit „no evidence of disease“ (NED) eine adjuvante Therapie mit einem Anti-PD-1-Antikörper über 12 Monate angeboten werden [14]. Derzeit sind die beiden Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab zur Behandlung des malignen Melanoms im adjuvanten Setting (ab Stadium II B, ab 12 Jahren) als Monotherapie zugelassen. Wirkung und Nebenwirkungsprofil sind vergleichbar; der Unterschied liegt vor allem im Applikationsintervall. Beide Präparate werden im adjuvanten Setting in einer Fixdosis intravenös appliziert. Seit Mai 2025 ist Nivolumab in Deutschland auch in einer subkutanen Formulierung zugelassen.

Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren beim malignen Melanom im nicht operablen Stadium

Bei Melanompatienten mit nicht resezierbaren Metastasen soll die Option einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren geprüft werden. Hierfür zugelassen sind die beiden o.g. Anti-PD-1-Antikörper, aber auch die Kombination von Nivolumab mit dem CTLA-4-Antikörper Ipilimumab; diese ist einer Monotherapie mit Ipilimumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens überlegen [14].

Die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab ist insbesondere bei Vorliegen einer Hirnmetastasierung anderen Therapien überlegen. Im September 2024 wurden die 10-Jahres-Daten der Studie CheckMate 067 publiziert [17]. Das mediane melanomspezifische Überleben unter der Kombinationstherapie wurde mit mehr als 120 Monaten angegeben. Insgesamt waren 37 % der Patienten am Endpunkt der Studie noch am Leben. Von den Patienten, die sich bereits drei Jahre nach Beginn der Kombinationstherapie progressionsfrei zeigten, lebten nach 10 Jahren noch 96 %. Somit konnte ein langanhaltendes Therapieansprechen nachgewiesen werden.

In der EU und den USA zugelassen, aber nicht in den deutschen Markt eingeführt, ist die Kombination des Anti-PD-1-Antikörpers Nivolumab und des LAG-3-Inhibitors Relatlimab. Auch hier konnte gezeigt werden, dass die kombinierte Blockade zweier Checkpoints einen größeren Benefit, insbesondere im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben, hat im Vergleich zur alleinigen Blockade von PD-1 [15].

Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren

Die Nebenwirkungen der modernen Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren lassen sich dadurch erklären, dass durch die Checkpoint-Inhibition der körpereigene Schutz vor überschießenden Immunreaktionen blockiert wird und dadurch ein hohes Risiko für autoimmune Nebenwirkungen besteht. Diese Nebenwirkungen unterscheiden sich deutlich von denen einer Chemotherapie oder einer zielgerichteten Tumortherapie und erfordern andere Behandlungsstrategien. Prinzipiell kann jedes Organsystem von Nebenwirkungen betroffen sein. Am häufigsten treten jedoch kutane, gastrointestinale und pulmonale Nebenwirkungen sowie Endokrinopathien auf [7].

Typischerweise treten die Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren wenige Wochen bis Monate nach Beginn der Therapie auf, manchmal aber auch erst nach über einem Jahr oder nach Ende der Behandlung [10]. Daher ist es empfehlenswert, Patienten bis zu 12 Monate nach Beendigung der Immuntherapie auf therapieassoziierte Nebenwirkungen zu überwachen.

Nebenwirkungen unter PD-1-Monotherapie sind meist leicht und reversibel, vorausgesetzt, sie werden frühzeitig erkannt und behandelt. Schwere Nebenwirkungen bei Ipilimumab und Nivolumab werden mit bis zu 80% angegeben und führen in etwa 50% der Fälle zu Therapieabbrüchen.

Management immunmediierter Nebenwirkungen

Die Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) hat spezielle Guidelines zum Management dieser immunmediierten Nebenwirkungen publiziert und die Schwere der Toxizität in vier Grade eingeteilt [8] (Tabelle 1).

Tab. 1: Einteilung des Schweregrads der Toxizität immunmediierter Nebenwirkungen; (CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Leichtgradige Nebenwirkungen (Grad 1) können ambulant symptomatisch behandelt werden; es wird empfohlen, die Immuntherapie fortzusetzen. Auch mäßige Nebenwirkungen (Grad 2) können noch ambulant gemanagt werden. Hierzu wird der Einsatz topischer oder systemischer Steroide per os empfohlen. Interessanterweise scheint der Einsatz von Kortikosteroiden die Wirkung der Checkpoint-Inhibitoren nicht zu beeinträchtigen. Andere Immunsuppressiva sind bei Grad-2-Nebenwirkungen noch nicht indiziert. Es wird jedoch empfohlen, die Immuntherapie zu pausieren, bis die Symptome gebessert sind.

Bei schweren Nebenwirkungen (Grad 3) ist eine stationäre Behandlung mit höher dosierten systemischen Steroiden (1–2 mg/kg/Tag oral oder intravenös) über drei Tage notwendig, die anschließend schrittweise reduziert werden sollten. Wenn die Symptome unter dieser Therapie nach drei bis fünf Tagen nicht abklingen, kann ein anderes Immunsuppressivum erwogen werden. Es wird empfohlen, die Therapie auszusetzen und die Wiederaufnahme auf Basis des Risiko-Nutzen-Verhältnisses mit den Patienten zu diskutieren.

Von Grad-4-Nebenwirkungen spricht man, wenn sie lebensbedrohlich sind. Meist ist eine intensivmedizinische Behandlung erforderlich, um sie zu kontrollieren. Die Therapie sieht auch hier neben der frühzeitigen Zuweisung zu einem Organspezialisten eine hochdosierte intravenöse Therapie mit Methylprednisolon vor. Die Therapie ist im Falle von Grad-4-Nebenwirkungen dauerhaft abzubrechen, wobei sich gezeigt hat, dass die Beendigung der Checkpoint-Inhibition keinen negativen Effekt auf das Therapieansprechen insgesamt hat.

Kutane Nebenwirkungen

Sehr häufig treten kutane Nebenwirkungen auf, meistens in Form von Exanthemen und Pruritus, aber auch Hautaffektionen mit systemischen Symptomen, wie dem DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Immuntherapie-assoziierte Exantheme treten bei etwa jedem zehnten mit Checkpoint-Inhibitoren behandelten Patienten auf [8]. Meist sind diese makulopapulös (Abbildung 2) oder akneiform und gehen mit Juckreiz einher. Sie können aber auch zu Blasenbildung und/oder Schleimhautläsionen führen, wie etwa beim Stevens-Johnson-Syndrom.

Abb. 2: Bild eines makulopapulösen, stammbetonten Arzneimittelexanthems (Bildrechte: Klinik für Dermatologie und Venerologie, BwKrhs Berlin)

Exantheme treten typischerweise wenige Wochen nach Beginn der Behandlung auf. Den Schweregrad teilt man nach dem prozentualen Befall der Körperoberfläche ein (Tabelle 2). Wie bei allen immuntherapieassoziierten Nebenwirkungen ist es wichtig, andere mögliche Ursachen, v. a. Virus-Exantheme, auszuschließen. Ab Grad 2 sollte man zusätzlich eine Probebiopsie zur histologischen Diagnostik erwägen.

Tab. 2: Einteilung Schweregrad und Therapieempfehlungen bei immun­therapie­assoziierten Exanthemen

Checkpoint-Inhibitor-assoziiierter Lichen Planus

Ein Lichen Planus tritt bei einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie selten auf (Inzidenz etwa 0,5 %) und entwickelt sich meist später als andere Hautnebenwirkungen. Er kann gelegentlich exanthematisch oder hypertroph imponieren, in einzelnen Fällen auch mit bullöser Umwandlung [16] (Abbildung 3).Typisch für diese Erkrankung ist der quälende Juckreiz, der die Lebensqualität extrem einschränken kann.

 

Abb 3 a-c: Klinisches Bild eines Checkpoint-Inhibitor-assoziierten Lichen planus mit z. T. bullöser Umwandlung(Bildrechte: Klinik für Dermatologie und Venerologie, BwKrhs Berlin)

Histologisch ist keine Unterscheidung von idiopathischen Formen möglich [13] (Abbildung 4).Auch die therapeutischen Optionen unterscheiden sich nicht. Diese umfassen neben potenten topischen Glukokortikoiden (ggf. okklusiv oder intraläsional), Lichttherapie (Creme- oder Bade-PUVA, Schmalspektrum-UV-B) auch systemische Steroide oder Acitretin.

Abb. 4: Histologisches Bild eines Checkpoint-Inhibitor-assoziierten Lichen planus mit sichtbarem bandförmigem lichenoidem Infiltrat und Interface Dermatitis (Bildrechte: Dr. Kauer, Dermatohistopathologie Potsdam)

Vitiligo unter Checkpoint-Inhibitoren

Neben Pruritus ist die Vitiligo die häufigste kutane Nebenwirkung, insbesondere bei PD-1-Inhibitoren wie Pembrolizumab und Nivolumab. Unter Ipilimumab kommt diese Nebenwirkung seltener vor.

Anders als bei Exanthemen tritt die Vitiligo meist erst nach mehrmonatiger Therapie auf; oftmals kann jedoch eine entzündliche Phase mit Erythemen vorausgehen. Anders als bei der spontanen Vitiligo finden sich die depigmentierten Areale typischerweise symmetrisch an Händen, Armen, dem Nacken und an UV-belasteten Arealen (Abbildung 5). Auch findet sich hier kein Köbner-Phänomen. Das Köbner-Phänomen (isomorpher Reizeffekt) bezeichnet das Auftreten von Hautveränderungen (wie bei Psoriasis, Vitiligo oder Lichen planus) an Hautstellen, die zuvor durch Verletzungen, Reibung oder Sonnenbrand gereizt wurden.

Abb. 5: Klinisches Bild einer Checkpoint-Inhibitor-assoziierten Vitiligo nach 9-monatiger Pembrolizumab-Therapie, symmetrisch an den chronisch UV-exponierten Arealen – als Zeichen für ein gutes Therapieansprechen (Bildrechte: Klinik für Dermatologie und Venerologie, BwKrhs Berlin)

Die Weißverfärbung (Poliosis) kann aber auch lokalisiert Körperhaare betreffen (Abbildung 6).

Abb. 6: Poliosis des Bartbereichs nach 4 Zyklen von Nivolumab und Ipilimumab bei einem 39-jährigen Soldaten mit metastasiertem malignem Melanom und seit 11/2022 anhaltender Komplettremission (Bildrechte: Klinik für Dermatologie und Venerologie, BwKrhs Berlin)

Das Auftreten einer Vitiligo unter Checkpoint-Inhibition ist insbesondere beim malignen Melanom, aber auch beim Bronchial-Carcinom, mit einem guten Therapieansprechen assoziiert und persistiert über die Behandlung hinaus. Bisher existiert keine spezifische Therapie. Es ist jedoch empfehlenswert, auf konsequenten UV-Schutz hinzuweisen. Die Patienten haben meist wenig Leidensdruck.

Nebenwirkungen im Bereich des Magen-Darm-­Traktes

Neben der Haut ist insbesondere der Magen-Darm-Trakt von Checkpoint-Inhibitor-assoziierten Nebenwirkungen betroffen. Diese treten bei den meisten Patienten innerhalb der ersten zehn Therapiewochen auf. Bei PD-1-Monotherapien sind sie meist nur moderat ausgeprägt, während insbesondere bei der Kombinationstherapie mit Ipilimumab schwere Colitiden gefürchtet sind, die häufig eine intensivmedizinische Behandlung erforderlich machen (Tabelle 3).

Tab. 3: Einteilung des Schweregrades und Therapieempfehlungen bei immuntherapieassoziierter Colitis (analog der ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis and Treatment, ESMO: European Society For Medical Oncology [8])

Nebenwirkung Pneumonitis

Etwa 1 von 100 Patienten entwickelt unter der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren eine Pneumonitis. Damit zählt diese zu den häufigen Nebenwirkungen. Aber auch Pleuritiden oder sarkoide Granulome können unter der Checkpoint-Inhibition auftreten. Wichtig ist bei Atemnot, Husten und/oder Brustschmerzen auch differentialdiagnostisch an Infektionen der Atemwege zu denken und frühzeitig weiterführende Untersuchungen (einschließlich CT-Untersuchung und Bronchoskopie) anzustreben (Tabelle 4).

 

Tab. 4: Einteilung des Schweregrades und Therapieempfehlungen bei pulmonalen Nebenwirkungen unter Checkpoint-Inhibition (analog der ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment [8])

Endokrine Nebenwirkungen

Eine Vielzahl endokriner Nebenwirkungen kann bei der Checkpoint-Inhibition auftreten. Am häufigsten betreffen diese die Schilddrüse. Eine Hypothyreose wird bei etwa 10 % der Patienten beobachtet; häufig gehen dieser eine Hyperthyreose oder eine Thyreoiditis voraus. Patienten sollten daher regelmäßig auf Änderungen der Schilddrüsenfunktion sowie auf klinische Anzeichen wie beispielsweise Nervosität, vermehrtes Schwitzen oder Tachykardie überwacht werden. Eine Hyperthyreose kann in der Regel gut symptomatisch behandelt werden; eine Kortikosteroidbehandlung oder das dauerhafte Absetzen der Checkpoint-Inhibition ist selten notwendig. Eine Hypothyreose erfordert weder eine Therapieunterbrechung noch eine Kortikoidgabe und kann mittels Substitutionstherapie kontrolliert werden.

Auch eine Hypophysitistritt gelegentlich auf, bevorzugt beim männlichen Geschlecht. Die Häufigkeit wird mit 1–7 % angegeben [8]. Typischerweise manifestiert sie sich rasch; die Symptome sind meist unspezifisch. Dazu gehören Müdigkeit, Schwäche, Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerzen sowie Visusstörungen. Gefürchtet ist eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz bis hin zu einer lebensbedrohlichen Addison-Krise, die durch Dehydratation, Hypotension, Hyponatriämie, Fieber und abdominelle Schmerzen symptomatisch wird. Der Beginn der Notfalltherapie mit Hydrocortison sollte keinesfalls durch die Wartezeit auf die Diagnostik verzögert werden.

Zur Diagnosesicherung empfiehlt sich neben der Hormonbestimmung eine MRT-Sella-Zielaufnahme mit Kontrastmittel. Patienten mit Hypophysitis sollten rasch an einen Endokrinologen verwiesen werden; meist ist eine lebenslange Hormonsubstitution erforderlich. Wichtig ist, die Patienten mit einem Hydrokortison-Notfallset auszustatten und entsprechend zu schulen.

Checkpoint-Inhibitor-assoziierter Diabetes Mellitus

Ein Checkpoint-Inhibitor-assoziierter Diabetes mellitus wird bei 1–2 % der Behandelten beobachtet. Durch die Bildung von Autoantikörpern kommt es zu einer irreversiblen Zerstörung der Betazellen und damit zu einem Insulinmangel. Die Klinik ähnelt einem Typ-1-Diabetes mellitus. Typisch sind ein plötzlicher, schwerer Beginn und ein häufiges Auftreten lebensbedrohlicher Ketoazidosen, was eine intensive Insulintherapie (Basal-/Bolus-Therapie) sowie eine Überwachung erforderlich macht.

Endokrine Nebenwirkungen treten in der Regel erst nach mehrwöchiger Therapie auf, können jedoch prinzipiell jederzeit bis über Monate nach Beendigung der Therapie hinaus auftreten. Daher sollten entsprechende Laborkontrollen bis 12 Monate nach Therapieende durchgeführt werden [10].

Seltene Nebenwirkungen

Da bei der modernen Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren der körpereigene Schutz vor überschießenden Immunreaktionen aufgehoben ist, kann es prinzipiell zu autoimmunen Nebenwirkungen in jedem Organsystem kommen. Daher sollte man bei einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren unter anderem auch auf neurologische (z. B. Muskelschwäche oder Taubheitsgefühle) und rheumatologische Symptome (z. B. Muskel- oder Gelenkschmerzen) achten. Insbesondere kardiale Symptome sind ernst zu nehmen, da sie zwar selten, aber mit fulminanten Myokarditiden und einer hohen Mortalität einhergehen können [11].

Welche Nebenwirkungen bei welchen Patienten in welchem Ausmaß auftreten, lässt sich nicht vorhersehen. Unsere Erfahrung hat uns gezeigt, dass eine Vielzahl von Patienten die Therapie sehr gut verträgt und dass vielfach nur milde, transiente Nebenwirkungen auftreten. Dennoch muss man immer wieder mit seltenen Nebenwirkungen rechnen. Viele Nebenwirkungen, die teilweise mit schweren Toxizitäten bei demselben Patienten einhergehen, sind eine Herausforderung für Diagnostik und Behandlung. Um diese Komplexität zu veranschaulichen, möchten wir Ihnen nachfolgend zwei Patientenfälle aus unserem Hauttumorzentrum präsentieren.

Fallbeispiel 1

Im Dezember 2022 wurde erstmals eine 59-jährige Patientin vorstellig, bei der vor etwa 20 Jahren am rechten Bein ein malignes Melanom entfernt worden war. Sie berichtete, dass die Nachsorgeuntersuchungen über viele Jahre hinweg unauffällig verlaufen seien und inzwischen nicht mehr erfolgen würden. Unterlagen hierzu würden auch nicht mehr existieren. Im November 2022 hatte sie während ihres Urlaubs in Griechenland eine Schwellung der rechten Leiste bemerkt. Bei V.a. Leisten-Hernie sei sie dort operiert worden, es habe sich jedoch eine inguinale Lymphknotenmetastase eines Melanoms gezeigt (BRAF-Wildtyp, das bedeutet, dass im BRAF-Gen keine der bekannten krankheitsverursachenden Mutationen wie V600E vorliegt; die Metastase war NRAS-positiv, d. h., dass in Tumorzellen eine Mutation des NRAS-Gens nachgewiesen wurde, was als onkogene Mutation zu dauerhaft aktiviertem Zellwachstum führt). B-Symptomatik wurde verneint. An Vorerkrankungen bestanden ein asymptomatischer Perikarderguss, eine leichte Augeninnendruckerhöhung, sowie eine milde idiopathische Leuko- und Thrombopenie. Die Patientin nahm keine Medikamente ein.

Die initiale Ausbreitungsdiagnostik, bestehend aus cMRT, CT des Hals-Beckens mit Kontrastmittel und Sonographie der Lymphknotenstationen, war unauffällig. Die ­Tumormarker S100 und LDH lagen im unteren Normbereich, sodass bei „no evidence of disease“ eine adjuvante Therapie mit Pembrolizumab eingeleitet wurde.

Im Mai 2023, nach vier Zyklen mit Pembrolizumab, erfolgte die planmäßige erste Schnittbildgebung. Hier zeigte sich bei der klinisch asymptomatischen Patientin im PET-CT eine hypermetabole Lymphadenopathie mediastinal, pulmohilär und abdominopelvin sowie ein fleckförmiger Myokard-Stoffwechsel, neben strangförmigen Stoffwechselsteigerungen muskulokutan, die als sog. „tiger man sign“ suggestiv für das Vorliegen einer Sarkoidose waren. Weiterhin war eine Stoffwechselsteigerung im Os ilium links und in der Clavicula rechts zu sehen (Abbildung 7).

 

Abb. 7: PET-CT-Befund einer Patientin mit Checkpoint-Inhibitor-assoziierter Sarkoidose mit Lymphadenopathie insbesondere mediastinal und ­pulmohilär, fleckförmigem Myokardstoffwechsel und strangförmigen Stoffwechselsteigerungen muskulokutan, dem sog. „tiger man sign“ (Bild­rechte: Abteilung Radiologie, BwKrhs Berlin)

Passend dazu waren das Angiotensin-Converting-­Enzym (ACE) mit 110 U/l (Norm: 20–70 U/l) und der lösliche IL-2-Rezeptor mit 1430 U/ml (Norm: 158–623 U/ml) bei normwertigem Calciumspiegel erhöht. Ein Quantiferontest zeigte keine Reaktivität. Auch wenn in der veranlassten Bronchoskopie und bronchoalveolären Lavage (BAL) keine granulomatösen Entzündungen nachgewiesen werden konnten, pausierten wir die Therapie mit Pembrolizumab im adjuvanten Setting bei hochgradigem Verdacht auf eine floride Sarkoidose, die durch die Check­point-Inhibition ausgelöst war.

Dennoch entwickelte die Patientin innerhalb weniger Wochen prätibiale, asymptomatische, subkutane Knötchen mit einem Durchmesser von etwa 5 mm, die wir zu diagnostischen Zwecken exstirpierten und dabei histologisch sarkoidale Granulome nachweisen konnten.

Sarkoidale Granulome unter Checkpoint-Inhibition

Etwa 1–2 % der Patienten entwickeln sarkoidale Granulome unter der Checkpoint-Inhibition [3]. Typisch sind ein Beginn nach mehr als drei Monaten Therapiedauer sowie ein benigner Verlauf. Etwa die Hälfte der Patienten ist asymptomatisch. Betroffen sind vorwiegend die Lymphknoten, die Lunge, die Haut und die Augen [2]. Bei etwa der Hälfte der Patienten muss die Immuntherapie unterbrochen werden, bei einem Drittel der Patienten ist eine Therapie mit oralen Glukokortikoiden und/oder Hydroxychloroquin indiziert. Da die Patientin stets asymptomatisch war, entschieden wir uns in diesem Fall gegen eine Systemtherapie.

Im Dezember 2023 (etwa 6 Monate nach Beendigung der Pembrolizumab-Therapie) wiederholten wir die Schnittbildgebung. Im PET-CT zeigten sich die Sarkoidose-Manifestationen rückläufig. Allerdings fanden sich suspekte Stoffwechselsteigerungen subkutan im linken Oberschenkel und es bestand der Verdacht auf eine osteolytische Knochenmetastase der Scapula rechts, welche durch eine diagnostische Punktion gesichert werden konnte. Auch am Oberschenkel konnte die subkutane Melanommetastase histologisch bestätigt werden.

Des Weiteren zeigte sich im cMRT eine 17x17x10 mm durchmessende Herdläsion links zerebellär (Abbildung 8), die, ebenso wie die skapuläre Metastase, mittels stereotaktischer hyperfraktionierter Radiatio behandelt wurde. Zusätzlich wurde eine antiresorptive Therapie eingeleitet.

Abb. 8: Erstmanifestation einer Melanommetastase links cerebellär im cMRT(Pfeil) (Bild­rechte: Abteilung Radiologie, BwKrhs Berlin)

Aufgrund des nun vorliegenden Tumorprogresses entschieden wir uns, die Checkpoint-Inhibition wieder aufzunehmen, bei weiterhin asymptomatischer Patientin jetzt als Kombinationsimmuntherapie mit Ipilimumab und Nivolumab, die die Patientin, abgesehen von einigen milden Nebenwirkungen wie Pruritus, Fatigue und leichter Übelkeit, gut tolerierte.

Allerdings zeigte sich nach weiteren vier Monaten neben einer subkutanen Melanom-Metastase im Bereich der rechten Mamma, die wir exzidierten, die Metastase links zerebellär größenprogredient und mit nun deutlichem progredientem perifokalem Ödem (Abbildung 9). Aufgrund der randständigen Einblutung zogen wir einen sog. „Pseudoprogress“ in Betracht. Parallel konnte laborchemisch eine transiente Eosinophilie von 30 % beobachtet werden.

Abb. 9: Pseudoprogress der vorbeschriebenen Melanommetastase links cerebellär (Pfeil) im cMRT (Bildrechte: Abteilung Radiologie, BwKrhs Berlin)

Eosinophilie

Zwei bis drei Prozent der Patienten entwickeln unter Checkpoint-Inhibition eine Eosinophilie als Zeichen einer Typ-2-Inflammation. Typischerweise tritt diese nach mehr als vier Monaten Therapiedauer auf und hat in der Regel einen benignen Verlauf. Bei Persistenz sind jedoch Organschädigungen, wie beispielsweise eine Myokarditis oder Nephritis, möglich. Eine Unterbrechung der Immuntherapie ist meist nicht erforderlich und auch Glukokortikosteroide sind selten indiziert. Eine engmaschige Kontrolle der betroffenen Patienten wird empfohlen.

Inzwischen konnte gezeigt werden, dass eine Eosinophilie für die Effektivität der Immuntherapie spricht [12], wodurch unser Verdacht auf das Vorliegen eines Pseudoprogress bei unserer Patientin noch erhärtet wurde. Wir entschieden uns gemeinsam mit der Patientin, alle acht Wochen MRT-Verlaufskontrollen durchzuführen. Bei der ersten Kontrolle zeigte sich weiterhin eine deutlich größenprogressive Metastase mit ebenfalls progressivem umgebendem Ödem. Ab der zweiten Kontrolluntersuchung war nur noch ein geringer Größenfortschritt bei regredienten soliden Anteilen und unverändertem Ödem ersichtlich. Erst nach einem Jahr (16 Monate nach Beginn der Immun-Kombinationstherapie) zeigte sich die Raumforderung und das Umgebungsödem links zerebellär deutlich größenregredient und morphologisch zystisch umgewandelt. Weitere Metastasen sind im Verlauf nicht aufgetreten.

Pseudoprogress

Bei etwa 10 % der im palliativen Setting behandelten Patienten wird unter einer Checkpoint-Inhibition ein Pseudoprogress beobachtet. Es handelt sich hierbei um ein bildmorphologisch atypisches Ansprechen auf die Immuntherapie. Nach einem anfänglich vorübergehenden Tumorwachstum oder dem Auftreten kleinerer neuer Läsionen folgt in der Regel nach einigen Monaten eine Tumorregression [4].

Fallbeispiel 2

Im Januar 2025 stellte sich in unserem Hauttumorzentrum ein 69-jähriger Patient mit einem großen exulzerierten, exophytisch wachsenden, die linke Thoraxwand infiltrierenden, dunkel pigmentierten Tumor vor (Abbildung 10). Klinisch waren außerdem derbe, nicht verschiebliche Lymphknotenpakete links axillär palpabel. Vorerkrankungen waren keine bekannt.

 

Abb. 10: Exophytisch wachsendes, exulzeriertes, die Thoraxwand infiltrierendes malignes Melanom bei Erstvorstellung (Bildrechte: Klinik für Dermatologie und Venerologie, BwKrhs Berlin)

Histologisch zeigte sich ein malignes Melanom (BRAF-positiv) mit einer Tumordicke von 24 mm. Das primäre Staging zeigte neben der bereits klinisch ersichtlichen Infiltration der Thoraxwand (M. pectoralis, Interkostalmuskulatur, Pleura parietalis und der knorpeligen Rippen) und der Lymphknotenkonglomerate links axillär zwei Leber- sowie drei intrazerebrale Filiae. Parallel zur thoraxchirurgischen Exzision des Primärtumors wurde eine Immunkombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab in palliativer Intention initiiert.

Im Rahmen der zweiten Gabe (nach drei Wochen) demarkierte sich eine weitere, etwa fünf Zentimeter durchmessende Metastase subkutan oberhalb der rechten Skapula, die ebenfalls vollständig exzidiert wurde.

Während der präoperativen Diagnostik zeigte sich ein neu aufgetretenes tachykard übergeleitetes Vorhofflimmern. Eine Myokarditis bzw. eine Perikarditis wurde echokardiographisch ausgeschlossen. Bei normaler systolischer und diastolischer Funktion wurde eine Therapie mit Apixaban und Metoprolol eingeleitet.

Weiterhin fand sich laborchemisch eine manifeste Hyperthyreose, die eine Therapie mit Thiamazol erforderlich machte, sowie eine Transaminasenerhöhung ohne sonographischen Hinweis auf eine Hepatitis oder eine höhergradige Stauungsleber. Die vorbeschriebenen hepatischen Läsionen zeigten sich größenkonstant. Daher entschieden wir uns, bei dem hochgradigen Verdacht auf Checkpoint-inhibitor-assoziierte Nebenwirkungen, die drei verschiedene Organsysteme betrafen, eine Therapie mit 1 mg Methylprednisolonäquivalent pro kg Körpergewicht pro Tag unter Gastroprotektion einzuleiten.

Wenige Tage später berichtete der Patient erstmals über breiige Stuhlgänge. Nach weiteren drei Tagen berichtete er über wässrige, schmerzlose nächtliche Diarrhoen ohne Blut. Die parallel durchgeführte Stuhldiagnostik (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, Clostridioides difficile, GDH und Elastase) ergab keinen pathologischen Befund.

Trotz Eskalation der Prednisolontherapie um eine abendliche Gabe nahmen die abendlichen/nächtlichen Durchfälle, die weiterhin wässrig und nicht blutig waren, so stark zu, dass der Patient innerhalb einer Woche 15 kg an Gewicht verlor, stark geschwächt und dehydriert stationär behandelt werden musste. Weiterhin bestanden ausgeprägter Nachtschweiß, tagsüber Schüttelfrost und eine Sprechdyspnoe.

Unter einer Prednisolon-Pulstherapie (1000 mg Prednisolon i.v. über drei Tage) verbesserte sich der Allgemeinzustand vorübergehend. Am vierten Tag fieberte der Patient, und die Durchfälle nahmen wieder zu. Bei Verdacht auf ein möglicherweise parallel vorliegendes Infektgeschehen initiierten wir eine kalkulierte Antibiose mit intravenös verabreichtem Piperacillin/Tazobactam sowie eine Fokus-Suche (Röntgen-Thorax, Blut-, Urin- und Stuhlkulturen, PCR auf Covid-/Influenza-/RS-Viren, Sono-Abdomen, Echokardiographie, Rektosigmoideoskopie und Ösophagogastroduodenoskopie), die sich unauffällig zeigte.

Die inzwischen bestehende Hypophosphatämie und Hypokaliämie wurden ausgeglichen, der Patient wurde rehydriert und Thiamin substituiert. Trotz antipyretischer Therapie traten in den nächsten 48 Stunden weiterhin Fieberepisoden auf und es kam zu Hb-relevanten peranalen Blutabgängen (Hb 5,6 g/dl), denen mit Transfusion von Erythrozytenkonzentraten begegnet wurde. Die zuvor eingeleitete Apixaban-Therapie wurde pausiert, und der Patient auf unsere Intermediate Care Station verlegt. Coloskopisch konnten entzündlich veränderte Schleimhäute insbesondere des Colon descendens mit Ulzerationen und ödematöser Lumeneinengung gesehen ­werden, in der CT-Angiographie konnte keine Blutungsquelle dargestellt werden.

In Zusammenschau der Befunde entschieden wir uns bei hochgradigem Verdacht auf eine immuntherapieassoziierte Colitis (Grad IV) für die Gabe von 5 mg/kg Körpergewicht Infliximab intravenös. Hiernach sistierten die Diarrhoen umgehend, so dass die orale Aufnahme von Nahrung und Flüssigkeit wieder möglich war. Auch der Hb zeigte sich stabil (bei 8,1 g/dl), sodass bereits nach 48 Stunden eine Verlegung auf die Normalstation möglich war. Bei subjektivem Wohlbefinden konnte im Verlauf das Prednisolon ausgeschlichen, das Apixaban wieder angesetzt und der Patient in eine Rehabilitationseinrichtung verlegt werden.

Nach Abschluss der Rehabilitationsmaßnahme wurde ein erneutes Staging durchgeführt, welches eine Regredienz sowohl der Lymphknoten-, Leber-, als auch der intrakraniellen Metastasen zeigte.

Fazit

Mit zunehmendem Einsatz von Immuntherapien werden wir immer häufiger mit therapieassoziierten Nebenwirkungen konfrontiert, die durchaus lebensbedrohlich verlaufen können. Daher ist es besonders relevant, diese Nebenwirkungen möglichst früh zu erkennen und zu behandeln.

Es kann aber durchaus vorkommen, dass man mit noch nicht beschriebenen Nebenwirkungen konfrontiert ist. Diese sollten an das Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel im Paul-Ehrlich-Institut oder an die jeweilige Arzneimittelkommission gemeldet werden, damit wir diese zukünftig diagnostizieren, einordnen und adäquat therapieren können.

Abkürzungen:

UICC – Union for International Cancer Control

MHC – Major Histocompatibility Complex

CTLA – Cytotoxic T Lymphocyte Associated Protein

CD – Cluster of Diffentiation

PD – Programmed Death

NED – no evidence of disease

PD-L – programmed death-ligand

LAG – Lymphocyte Activation Gene

ESMO – European Society for Medical Oncology

CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events

KOF – Körperoberfläche

PUVA – Psoralen plus UV-A

BRAF – Protoonkogen, das die gleichnamige Serin/Threonin Kinase B-Raf kodiert

NRAS – Neuroblastoma RAS (rat sarcoma), ein Onkogen der RAS Gen Familie

Literatur

1. Carlino MS, Larkin J, Long GV. Immune checkpoint inhibitors in melanoma. Lancet. 2021 Sep 11;398(10304):1002-1014. mehr lesen
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Manuskriptdaten

Zitierweise

Uhlmann T, Vandersee S. Von Haut bis Hypophyse: Immuntherapiebedingte Nebenwirkungen bei der Therapie des malignen Melanoms. WMM 2026;70(6):264-275.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-893

Für die Verfasser

Oberfeldarzt Dr. Tina Uhlmann

Klinik III – Dermatologie und Venerologie

Bundeswehrkrankenhaus Berlin

Scharnhorststr. 13, 10115 Berlin

E-Mail: tinauhlmann@bundeswehr.org">tinauhlmann@bundeswehr.org

Manuscript data

Citation

Uhlmann T, Vandersee S. [From skin to pituitary gland: Immunotherapy-related side effects in melanoma]. WMM 2026;70(6):264-275.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-893

For the Authors

Lieutenant Colonel (MC) Dr. Tina Uhlmann

Department for Dermatology and Venerology

Bundeswehr Hospital Berlin

Scharnhorststr. 13, D-10115 Berlin

E-Mail: TinaUhlmann@bundeswehr.org">TinaUhlmann@bundeswehr.org

Zielgerichtete Therapie des malignen Melanoms – aktueller Stand und Überblick¹

Targeted therapy of malignant melanoma – current status and overview

Dennis Gasiorek^a, Tina Uhlmann^a, Atakan Jordan^a, Konrad Steinestel^b, Staffan Vandersee^a

¹ Die in diesem Beitrag verwendeten Personenbezeichnungen beziehen sich immer gleichermaßen auf weibliche und männliche Personen. Auf eine Doppelnennung und gegenderte Bezeichnungen wird zugunsten einer besseren Lesbarkeit weitestgehend verzichtet.

^a Klinik für Dermatologie und Venerologie, Bundeswehrkrankenhaus Berlin

^b Institut für Pathologie und Molekularpathologie, Bundeswehrkrankenhaus Ulm

Zusammenfassung

Im metastasierten Stadium war die Prognose des malignen Melanoms über Jahrzehnte hinweg äußerst ungünstig, da konventionelle systemische Therapien nur geringe Ansprechraten bei teilweise starken Nebenwirkungen zeigten und keinen relevanten Überlebensvorteil brachten. Erst durch die Einführung von Immuntherapien sowie zielgerichteten Wirkstoffen konnte in den letzten Jahren eine klinisch relevante Verbesserung des rezidivfreien und des Gesamtüberlebens erzielt werden.

Obwohl Immuncheckpoint-Inhibitoren heute einen zentralen Stellenwert in der Erstlinientherapie des metastasierten malignen Melanoms einnehmen und bei einem Teil der Patienten zu langfristigen Remissionen führen können, ist ihre Anwendung mit potenziell schwerwiegenden und irreversiblen immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Vor diesem Hintergrund kommt der zielgerichteten Therapie bei Vorliegen einer aktivierenden BRAF-V600-Mutation eine wesentliche Rolle innerhalb moderner Therapieansätze zu.

Zielgerichtete Therapien, insbesondere die Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibitoren, zeichnen sich durch hohe Ansprechraten, raschen Wirkungseintritt und gute Steuerbarkeit aus. Sie werden sowohl in der Erstlinientherapie als auch in der Adjuvanz und Palliation eingesetzt. Besondere Vorteile zeigen sie bei rasch progredienter Erkrankung oder symptomatischer Metastasierung sowie als effektive Folgetherapie nach dem Versagen oder der Unverträglichkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren.

Der vorliegende Übersichtsartikel stellt die molekularen Grundlagen der zielgerichteten Therapie des malignen Melanoms dar, gibt einen detaillierten Überblick über zugelassene Substanzen sowie Kombinationstherapien und ordnet deren Stellenwert im Kontext aktueller Therapiekonzepte ein. Ergänzend wird kurz auf sequenzielle Therapieansätze eingegangen sowie der Fall eines Patienten mit metastasiertem, BRAF-mutiertem malignem Melanom dargestellt, bei dem aufgrund schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen unter kombinierter Immuntherapie ein Wechsel auf eine zielgerichtete Therapie erforderlich wurde und zu einem bemerkenswert hohen klinischen Therapieerfolg führte. Abschließend werden die zunehmende Bedeutung molekularer Tumorboards für individualisierte Therapieentscheidungen sowie zukünftige Entwicklungen und Möglichkeiten der zielgerichteten Therapie skizziert.

Schlüsselwörter: Malignes Melanom, BRAF-V600-Mutation, BRAF-Inhibitor, MEK-Inhibitor, zielgerichtete Therapie, molekulares Tumorboard, sequenzielle Therapie

Summary

For decades, the prognosis for metastatic melanoma was extremely poor because conventional systemic therapies yielded low response rates, were sometimes associated with severe adverse effects, and provided no meaningful survival benefit. Only with the advent of immunotherapy and targeted agents have clinically meaningful improvements in relapse-free and overall survival been achieved in recent years.

Although today immune checkpoint inhibitors play a central role in first-line treatment of metastatic melanoma and can induce durable remissions in some patients, their use is associated with potentially serious and irreversible immune-mediated adverse events. In this context, targeted therapy has become a key component of contemporary treatment strategies for patients with an activating BRAF V600 mutation. Targeted therapies – particularly combined BRAF and MEK inhibition – are characterized by high response rates, rapid onset of action, and good controllability. They are used as first-line therapy in both adjuvant and palliative care. They offer advantages in rapidly progressive disease or symptomatic metastasis, and as effective follow-up therapy after failure or intolerance of immune checkpoint inhibitors.

This review summarizes the molecular basis of targeted therapy in malignant melanoma, provides a detailed overview of approved agents and combination regimens, and contextualizes their role within current treatment concepts. In addition, sequential treatment approaches are briefly discussed, and a case report of a patient with metastatic, BRAF-mutated malignant melanoma is presented. Due to severe immune-mediated toxicity during combination immunotherapy, treatment was switched to targeted therapy, resulting in a marked clinical response. Finally, the growing importance of molecular tumor boards for individualized treatment decisions, as well as future developments and perspectives in targeted therapy, are outlined.

Keywords: malignant melanoma; BRAF V600 mutation; BRAF inhibitor; MEK inhibitor; targeted therapy; molecular tumor board; sequential therapy

Einleitung und Hintergrund

Das maligne Melanom ist ein aggressiver Hauttumor mit melanozytärem Ursprung. Obwohl es insgesamt seltener ist als epitheliale Hauttumoren, wie das sehr häufige Basalzellkarzinom oder das kutane Plattenepithelkarzinom, ist es der Hauttumor mit deutlich höherer Metastasierungsneigung und damit die häufigere Ursache für hautkrebsbedingte Todesfälle [39].

Insbesondere im metastasierten Stadium IV war die Prognose über Jahrzehnte hinweg äußerst ungünstig. Klassische zytoreduktive (Kombinations-)Therapien oder unspezifische Immuntherapien erzielten bei hohem Nebenwirkungspotential lediglich niedrige Ansprechraten und konnten das Gesamtüberleben nicht signifikant steigern [25][44].

Mit der Einführung der Immuncheckpoint-Inhibitoren, insbesondere der kombinierten CTLA-4- und PD-1-Blockade¹, hat sich die systemische Therapie des metastasierten Melanoms grundlegend verändert [28]. Diese Therapien blockieren Moleküle, die die Immunantwort gegen maligne, entartete Zellen unterdrücken, und unterstützen die immunvermittelte Abtötung der Tumorzellen [30]. Randomisierte Studien zeigten signifikante Verbesserungen des Gesamtüberlebens, wobei ein Teil der Patienten langfristige Remissionen über viele Jahre hinweg erreichte [29].

Gleichzeitig ist die Immuntherapie allerdings mit einem spezifischen Nebenwirkungsprofil assoziiert. Immunvermittelte Nebenwirkungen können dabei nahezu jedes Organsystem betreffen und reichen von milden dermatologischen Reaktionen bis hin zu schweren, potenziell lebensbedrohlichen Manifestationen wie Kolitiden, Hepatitiden, Pneumonitiden oder Endokrinopathien. In einer relevanten Anzahl von Fällen machen diese Nebenwirkungen eine Therapieunterbrechung oder einen dauerhaften Therapieabbruch erforderlich. [40].

Parallel zur Entwicklung immunonkologischer Therapien führte die Identifikation spezifischer genetischer Veränderungen als Ansatzpunkt zielgerichteter Therapien zu einem weiteren Meilenstein in der Behandlung des malignen Melanoms. Insbesondere die Einordnung der BRAF-V600-Mutation als zentraler onkogener Treiber und die Entwicklung spezifischer Inhibitoren gegen die mutationsbedingt dauerhaft aktive Kinase ermöglichten erstmals eine gezielte pharmakologische Intervention [39].

Methodik

Die vorliegende Arbeit wurde als narrativer Übersichtsartikel mit strukturierter Literaturauswahl konzipiert. Die Literaturrecherche erfolgte primär in der medizinischen Datenbank PubMed und berücksichtigt Publikationen bis einschließlich 2025. Hierzu wurden kombinierte Suchbegriffe und Synonyme verwendet, die den MAPK-Signalweg, BRAF-V600-Mutationen, BRAF- und MEK-Inhibitoren einschließlich Kombinationstherapien, Resistenzmechanismen und Strategien zur Resistenzüberwindung, sequenzielle Therapiekonzepte der Immuntherapie und zielgerichteter Therapie, immunvermittelte Nebenwirkungen unter Checkpoint-Inhibition sowie molekulare Tumorboards abdecken.

In die Übersicht wurden vorrangig randomisierte Phase-III-Studien und deren Langzeit-Follow-up-Analysen aufgenommen. Darüber hinaus wurden ausgewählte Phase-II-Studien berücksichtigt, sofern sie für sequenzielle Therapiefragen besondere Relevanz hatten. Aktuelle nationale und internationale Leitlinien- und Konsensusdokumente wurden herangezogen, um die therapeutische Einordnung leitliniengerecht darzustellen. Für indikationsbezogene Aussagen zur Zulassungssituation und zur adjuvanten Therapie wurden zusätzlich öffentlich verfügbare Produkt- und Zulassungsinformationen berücksichtigt.

Die Auswertung der Literatur erfolgte qualitativ und in narrativer Form. Der Schwerpunkt lag auf den molekularen Angriffspunkten im MAPK-Signalweg (Abbildung 1), auf Wirksamkeit und Sicherheitsprofilen zugelassener BRAF- und MEK-Inhibitoren sowie auf Kombinationstherapien und deren klinischer Einordnung im metastasierten Stadium. Dabei wurden klinisch relevante Faktoren wie Tumorlast, Dynamik der Erkrankung und Symptomatik berücksichtigt.

Ein weiterer Fokus lag auf der Darstellung sequenzieller Therapieansätze zwischen Immuntherapie und zielgerichteter Therapie sowie auf der Einordnung aktueller Entwicklungen, darunter neuer zielgerichteter Behandlungsoptionen und -strategien, Biomarkeransätze sowie die wachsende Bedeutung molekularer Tumorboards für individualisierte Therapieentscheidungen.

Die Falldarstellung basiert auf einer retrospektiven Aufbereitung klinischer Routinedaten eines Patienten mit metastasiertem, BRAF-mutiertem malignem Melanom. Der klinische Verlauf, die Therapieentscheidungen, die Nebenwirkungen und die Verlaufskontrollen wurden vollständig anonymisiert dargestellt. Die Darstellung erfolgt ausschließlich zu wissenschaftlichen und didaktischen Zwecken.

Molekulare Grundlagen des malignen Melanoms

In der Pathogenese des Melanoms spielt der MAPK-Signalweg eine zentrale Rolle (Abbildung 1). Dieser wirkt über die KIT-RAS-RAF-MEK1/2-ERK-Signalkaskade und ist im Tumorgewebe häufig konstitutiv aktiviert. Weist eines der Signalproteine eine aktivierende Mutation auf, führt dies zu einer Überaktivierung der Signalkaskade und beeinflusst wichtige zelluläre Prozesse wie Zellwachstum, Proliferation, Differenzierung und Apoptose, was im Weiteren die Tumorprogression begünstigt [32].

Abb. 1: Schematische Übersicht des MAPK-Signalweges [32]

Bei etwa 40–50 % der Patienten mit malignem Melanom liegt eine BRAF-Mutation vor, die in den meisten Fällen zu einer Aminosäureveränderung im Codon 600 führt (sog. V600-Mutation). Diese werden auch als Klasse-I-BRAF-Mutationen bezeichnet [8]. Der molekulare Nachweis der Mutation mittels DNA-Sequenzierung ist therapeutisch entscheidend, da er die Grundlage für die Indikationsstellung einer BRAF-/MEK-Inhibition bildet [39]. Die Mutation führt zu einer dauerhaften Aktivierung der BRAF-Kinase und damit des MAPK-Signalwegs, was die Tumorentwicklung fördert [32]. Nach deutscher Leitlinie soll die molekulargenetische Diagnostik einer BRAF-Mutation standardmäßig ab dem Tumorstadium IIIB oder indikationsbezogen auch früher durchgeführt werden [31].

Die Identifikation dieser molekularen Treiber ermöglichte erstmals die Entwicklung selektiver BRAF- und MEK-­Kinase-Inhibitoren. Zielgerichtete Therapien unterscheiden sich damit grundlegend von unspezifischen Chemotherapien und Immuntherapien, da sie gezielt pathologisch aktivierte Signalwege hemmen und dadurch eine hohe antineoplastische Wirksamkeit bei vergleichsweise guter Verträglichkeit erzielen können [32][39]. Während BRAF-Inhibitoren die BRAF-Kinase hemmen, blockieren MEK-Inhibitoren MEK1/2 und verhindern dadurch die ERK-Phosphorylierung, wodurch proliferationsfördernde und antiapoptotische Transkriptionsprogramme unterdrückt und das Tumorwachstum effektiv gehemmt werden [6][26][32].

Insgesamt unterstreicht dies die Bedeutung einer frühzeitigen molekularpathologischen Diagnostik durch entsprechende hochspezialisierte Zentren, wie das Institut für Pathologie und Molekularpathologie am Bundeswehrkrankenhaus Ulm [41]. Darüber hinaus sollte insbesondere im Fall des Nachweises seltenerer Genveränderungen wie KIT-Mutationen oder NTRK-Fusionen, eine interdisziplinäre Therapieplanung im Rahmen von molekularen Tumorboards erfolgen [31][46].

Zielgerichtete Therapeutika, Kombinationstherapien und sequenzielle Therapie

BRAF-Inhibitoren

BRAF-Inhibitoren sind die erste gezielt entwickelte Substanzklasse zur Behandlung des BRAF-mutierten malignen Melanoms. Sie hemmen selektiv die mutierte BRAF-Kinase und unterbrechen dadurch die konstitutive Signalweiterleitung im MAPK-Signalweg [32]. Klinisch relevante Vertreter dieser Substanzklasse sind Vemurafenib, Dabrafenib und Encorafenib [31][39].

Die klinische Wirksamkeit der BRAF-Inhibition wurde erstmals in randomisierten Phase-III-Studien nachgewiesen, in denen jeweils Vemurafenib und Dabrafenib mit der Chemotherapie verglichen wurden. Diese Studien zeigten für die zielgerichtete Therapie signifikant höhere objektive Ansprechraten sowie eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens [6][22]. Hierbei wurde die erste Studie BRIM-3 zum Vemurafenib 2011 publiziert – die Zulassung erfolgte im Folgejahr [6][12]. Im Jahre 2015 wurde außerdem mit Cobimetinib der erste MEK-Inhibitor für die Co-Therapie mit Vemurafenib zugelassen [14].

Charakteristisch für die BRAF-Inhibition ist dabei der rasche Wirkungseintritt, der häufig bereits innerhalb weniger Wochen nach Therapiebeginn zu einer ausgeprägten Tumorregression führt [6][22]. Dieser schnelle klinische Effekt ist insbesondere bei Patienten mit hoher Tumorlast, symptomatischer Erkrankung und ausgeprägter Metastasierung von erheblicher Bedeutung [31][39].

Gleichzeitig zeigte sich jedoch, dass die BRAF-Mono­therapie mit einer vergleichsweise raschen Entwicklung von Resistenzmechanismen im Tumorgewebe assoziiert ist, die häufig innerhalb von sechs bis neun Monaten auftreten [26][32]. Zu den wichtigsten Resistenzmechanismen zählen Reaktivierungen des MAPK-Signalwegs über alternative und vorgeschaltete Signalwege sowie sekundäre genetische Veränderungen [26][32].

Darüber hinaus ist die BRAF-Monotherapie mit weiteren spezifischen Nebenwirkungen assoziiert, darunter phototoxische Hautreaktionen, Arthralgien, Fatigue sowie die Entwicklung sekundärer kutaner Neoplasien, insbesondere von kutanen Plattenepithelkarzinomen, infolge einer paradoxen MAPK-Aktivierung in BRAF-Wildtyp-Zellen [6][22][26]. Diese Einschränkungen führten frühzeitig zur Entwicklung kombinierter Therapieansätze, die darauf abzielten, sowohl die Wirksamkeit zu steigern als auch Resistenzmechanismen und therapieassoziierte Nebenwirkungen zu reduzieren [26][33].

MEK-Inhibitoren

MEK-Inhibitoren greifen ebenfalls im MAPK-Signalweg an und blockieren die MEK, die unmittelbar an der Aktivierung von ERK beteiligt ist [32]. Zu den klinisch etablierten MEK-Inhibitoren zählen Cobimetinib, Trametinib und Binimetinib [31].

Als Monotherapie zeigen MEK-Inhibitoren beim BRAF-mutierten malignen Melanom eine insgesamt geringere Wirksamkeit als BRAF-Inhibitoren [6][35][45]. Ihre klinische Bedeutung entfalten sie primär in Kombination mit BRAF-Inhibitoren, da sie sowohl die Therapieeffektivität steigern als auch das Auftreten bestimmter Nebenwirkungen reduzieren. Vor allem verhindern sie die frühe Ausprägung sekundärer Resistenzmechanismen und verlängern die Ansprechdauer deutlich [27][33].

Es besteht jedoch ein Sonderfall: Laut deutscher Leitlinie kann der alleinige Einsatz von MEK-Inhibitoren bei Nachweis einer NRAS-Mutation erwogen werden, da BRAF-Inhibitoren hier keine Wirkung zeigen [24][31]. Weil eine BRAF-Mutation die NRAS-Mutation in der Regel ausschließt, ist die molekularpathologische Diagnostik hinsichtlich NRAS zwar erst nach vorangegangenem Ausschluss einer BRAF-Mutation sinnvoll [24][31]; im Falle der heute zum Einsatz kommenden DNA-Panelsequenzierungen (next generation sequencing, NGS) werden jedoch ohnehin alle relevanten genetischen Alterationen (BRAF, NRAS, KIT sowie ggf. NTRK) in einem einzigen gemeinsamen Untersuchungsverfahren nachgewiesen.

Typische Nebenwirkungen von MEK-Inhibitoren umfassen akneiforme Exantheme, Diarrhö, Fatigue sowie kardiologische und okuläre Beeinträchtigungen. Zu den potenziell relevanten Komplikationen zählen reversible Einschränkungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion sowie Retinopathien [10][27][33]. Entsprechend sind regelmäßige klinische Kontrollen, allgemeine kardiologische Untersuchungen, wie beispielsweise EKGs oder Echokardiographien, sowie augenärztliche Verlaufsbeurteilungen Bestandteil des Therapiemanagements [31].

Kombinationstherapien aus BRAF- und MEK-Inhibitoren

Bei Vorliegen einer zur Indikationsstellung zwingend notwendigen BRAF-V600-Mutation ist die zielgerichtete Kombinationstherapie ein zentraler Bestandteil der systemischen Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms [31]. Die Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibition ermöglicht bei nicht resezierbarem Stadium III oder als Adjuvans im resezierbaren Stadium III sowie im metastasierten Stadium IV hohe Ansprechraten mit ­raschem Wirkungseintritt [33][37]. Die Therapieentscheidung erfolgt stadien- und risikoadaptiert unter Berücksichtigung von Tumorlast, Krankheitsdynamik, Komor­biditäten und patientenspezifischen Präferenzen [31]. Die Kombinationstherapie ist der BRAF-Mono­therapie hinsichtlich Wirksamkeit und Remissionsdauer überlegen [33][37]. Insbesondere die unter BRAF-Mono­therapie beobachtete paradoxe Aktivierung des MAPK-Signalwegs in BRAF-Wildtyp-Zellen wird durch zusätzliche MEK-Hemmung deutlich abgeschwächt. Dadurch lässt sich das Risiko sekundärer kutaner Neoplasien, insbesondere von Plattenepithelkarzinomen, signifikant reduzieren [26][33]. Darüber hinaus trägt die duale Blocka­de des Signalwegs zu einer Verzögerung der Resistenzentwicklung bei [26][32][33].

Aktuell sind drei Kombinationen klinisch zugelassen [31]:

• Dabrafenib + Trametinib (EU-Zulassung 2015) [13]
• Vemurafenib + Cobimetinib (EU-Zulassung 2015) [14]
• Encorafenib + Binimetinib (EU-Zulassung 2018) [15]

In den Phase-III-Studien COMBI-d und COMBI-v konnte beispielhaft für die Kombination Dabrafenib/Trametinib eine signifikante Verlängerung von progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben im Vergleich zur BRAF-Monotherapie gezeigt werden [34][38]. Langzeit-Follow-up-Daten wiesen zudem eine anhaltende Wirksamkeit bei einem hohen Anteil der Patienten nach [37]. Darüber hinaus ist das Alleinstellungsmerkmal von Dabrafenib/Trametinib, dass es als einzige Kombination eine Zulassung für die adjuvante Therapie in Stadium III nach kompletter Resektion besitzt [16].

Die Kombination Vemurafenib/Cobimetinib wurde in der coBRIM-Studie untersucht und zeigte ebenfalls eine sig­nifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens auf etwa zehn Monate sowie eine höhere Ansprechrate im Vergleich zur Monotherapie [2][27]. In der COLUMBUS-Studie konnte für Encorafenib/Binimetinib ein besonders günstiges Überlebensprofil mit einem medianen Gesamtüberleben von über 30 Monaten nachgewiesen werden [10].

Unterschiede zwischen den einzelnen Kombinationen bestehen insbesondere im Nebenwirkungsprofil und in pharmakokinetischen Eigenschaften. Während unter Dabrafenib/Trametinib fieberhafte Reaktionen vergleichsweise häufig auftreten, sind Vemurafenib/Cobimetinib stärker mit phototoxischen Hautreaktionen assoziiert [27][33]. Encorafenib/Binimetinib zeichnen sich durch eine längere Halbwertszeit von Encorafenib und ein insgesamt vergleichsweise günstiges Verträglichkeitsprofil aus und sind mahlzeitenunabhängig einnehmbar [10].

Die Auswahl der jeweiligen Kombination erfolgt daher individuell unter Berücksichtigung klinischer Faktoren, bestehender Komorbiditäten, potenzieller Nebenwirkungen sowie patientenspezifischer Präferenzen [31][39].

Die zugelassenen Kombinationen aus BRAF- und MEK-Inhibitoren sowie deren zentrale klinische Charakteristika sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tab. 1: Zugelassene Kombinationen aus BRAF- und MEK-Inhibitoren beim malignen Melanom

Sequenzielle Therapieansätze bei BRAF-mutiertem Melanom

Im Rahmen der systemischen Behandlung des BRAF-mutierten malignen Melanoms stellen die Wahl und die zeitliche Abfolge der verfügbaren Therapieoptionen eine zentrale strategische Entscheidung dar. Die optimale Priorisierung dieser Therapieansätze zählt zu den wesentlichen Fragestellungen der modernen Melanomtherapie [1][4].

Während Immuncheckpoint-Inhibitoren aufgrund ihres Potenzials für langfristige Remissionen häufig als Erstlinientherapie bei klinisch stabilen Patienten, insbesondere im Hinblick auf das individuelle biologische Tumorverhalten und vor allem das Metastasierungsmuster, eingesetzt werden, zeichnet sich bei instabileren Patienten die zielgerichtete Therapie durch einen potenziell raschen Wirkungseintritt aus [29][31][33]. In klinischen Befundkonstellationen mit hoher Tumorlast, rascher Progression, ausdrücklichem Patientenwunsch, Kontraindikationen bzgl. der Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren oder symptomatischen Einschränkungen kann die BRAF-/MEK-Inhibition daher auch primär indiziert sein [31][33].

Darüber hinaus kommt der zielgerichteten Therapie im weiteren Therapieverlauf eine wesentliche Bedeutung zu, insbesondere nach dem Versagen oder dem Abbruch einer Immuntherapie infolge schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen [1][40]. In diesem Kontext bietet die zielgerichtete Therapie eine effektive und in der Regel gut steuerbare Behandlungsoption.

Prospektive randomisierte Studien wie DREAMseq und SECOMBIT haben wichtige Erkenntnisse zur strategischen Einordnung und zeitlichen Abfolge von Immuntherapie und zielgerichteter Therapie geliefert [1][4]. Insgesamt sprechen die verfügbaren Daten für eine individualisierte Therapiestrategie unter Berücksichtigung klinischer, molekularer und patientenspezifischer Faktoren. Die optimale Sequenz ist allerdings weiterhin nicht abschließend definiert und wird in laufenden Studien weiter untersucht. Eine zusammenfassende klinische Einordnung der systemischen Therapiestrategien findet sich in Tabelle 2.

Tab. 2: Klinische Einordnung systemischer Therapiestrategien beim metastasierten malignen Melanom

Bedeutung von molekularen Tumorboards

Das molekulare Tumorboard ist eine spezialisierte interdisziplinäre Fallkonferenz zur klinischen Einordnung molekularpathologischer Befunde. Es ergänzt die konventionelle Tumorkonferenz insbesondere dann, wenn über eine leitlinienbasierte Standardtherapie hinaus eine differenzierte Bewertung komplexer molekularer Befunde erforderlich ist. Hierzu werden klinischer Verlauf, Histologie, molekulares Profil, Vorbehandlungen, Ansprechen, Resistenzentwicklung sowie potenzielle Therapie- und Studienoptionen strukturiert zusammengeführt und interdisziplinär bewertet [9][46].

Seine besondere Bedeutung hat das molekulare Tumorboard beim malignen Melanom vor allem in Konstellationen, die nicht unmittelbar einem etablierten Standardpfad zuzuordnen sind. Während für die häufige BRAF-V600-Mutation die wesentlichen systemischen Therapieoptionen leitliniengerecht klar definiert sind, ist bei seltenen molekularen Befunden eine erweiterte molekulare Einordnung erforderlich [31]. Dies betrifft insbesondere KIT-Mutationen, die insbesondere bei akralen und mukosalen Melanomen zu finden sind, sowie NTRK-Fusionen, für die beim malignen Melanom mit dem NTRK-Inhibitor Larotrectinib eine offiziell zugelassene Therapiesubstanz vorliegt [17][31].

In diesen Situationen besteht die zentrale Aufgabe des molekularen Tumorboards in der Priorisierung therapierelevanter molekularer Befunde sowie in der Ableitung einer patientenindividuellen Behandlungsstrategie. Dabei sind neben der Evidenzlage auch die Verfügbarkeit zugelassener beziehungsweise etablierter Therapien, Fallbeispiele aus anderen Tumorentitäten, studiengebundene Optionen sowie im Einzelfall Off-label-Konzepte zu berücksichtigen. Als strukturierende Grundlage kann die ESCAT-Klassifikation dienen, die molekulare Zielstrukturen nach ihrem Grad klinisch-therapeutischer Relevanz einordnet [36].

Das molekulare Tumorboard wird zusammenfassend bei fortgeschrittenen Krankheitsverläufen sowie bei der Beurteilung weiterer Therapieoptionen bei Vorliegen seltener molekularpathologischer Befunde eingesetzt und hat in diesen Konstellationen eine wesentliche Bedeutung für die klinische Therapieplanung [31][46].

Falldarstellung

Vorgeschichte²

Klinisch zeigte sich bei der Erstvorstellung das Bild eines etwa 12 cm × 10 cm × 3 cm messenden, exophytisch wachsenden, exulzerierten Tumors sowie laterokaudal angrenzender, gräulich bis schwärzlich anmutender subkutaner Nodi im Sinne lokoregionärer Metastasen (Abbildung 2).

 

Abb. 2: Befund eines fortgeschrittenen malignen Melanoms bei Erstvorstellung des Patienten (A) Übersicht mit Umgebung, (B) Detailansicht mit Maßstab (Bildrechte: Klinik für Dermatologie und Venerologie, BwKrhs Berlin)

Die Diagnosebestätigung erfolgte nach Entnahme einer Probeexzision des Tumors und anschließender histopathologischer Untersuchung. Hierbei zeigte sich ein malignes Melanom mit bereits makroskopisch erkennbarer hoher Tumordicke und Ulzeration. Im umgehend eingeleiteten Staging mittels cMRT, CT von Hals bis Becken und Sonografie der Lymphknoten zeigten sich Hirn-, Leber- und Lymphknotenfiliae, sodass ein Tumorstadium IV konstatiert wurde [20][39].

Da die molekulargenetische Diagnostik zum Zeitpunkt der Besprechung sowie der Planung einer Systemtherapie noch ausstehend war und ein unverzüglicher Therapiewunsch seitens des Patienten vorlag, bestanden vorerst lediglich immunonkologische Therapieoptionen [31][39].

Entsprechend den aktuellen Leitlinienempfehlungen und unter Berücksichtigung des Patientenwunsches wurde zunächst eine kombinierte Immuntherapie mit einem CTLA-4- und einem PD-1-Inhibitor, im Sinne von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab, eingeleitet [28][31]. Darüber hinaus wurden der Tumor und eine subkutane Metastase am Rücken operativ exzidiert.

Bereits nach wenigen Therapiezyklen entwickelte der Patient ausgeprägte immunvermittelte Nebenwirkungen, wie unter anderem eine schwere immunvermittelte Kolitis, Thyreoiditis, Hypophysitis und Hepatitis mit einhergehenden verschiedensten Elektrolyt- und Blutbildauffälligkeiten sowie folgender intensivmedizinischer Überwachungspflicht. Die immunvermittelten Nebenwirkungen entsprachen dem Schweregrad IV und führten zu einem sofortigen Therapieabbruch, zur Einleitung einer hochdosierten systemischen Immunsuppression sowie zur Gabe von Infliximab [40].

Weiterer Verlauf

Aufgrund der Schwere und Persistenz der lebensbedrohlichen Nebenwirkungen wurde die Immuncheckpoint-Blockade dauerhaft beendet. Die molekulargenetische Untersuchung durch das Institut für Pathologie und Molekularpathologie am Bundeswehrkrankenhaus Ulm ergab inzwischen den Nachweis einer aktivierenden BRAF-V600E-Mutation, der häufigsten Klasse-I-Mutation des BRAF-Gens. Im Rahmen der interdisziplinären Fallbesprechung in der Tumorkonferenz erfolgte die Umstellung auf eine zielgerichtete Kombinationstherapie mit einem BRAF- und einem MEK-Inhibitor in Form von ­Encorafenib und Binimetinib. Nach Durchführung einer ­geriatrischen Rehamaßnahme und Stabilisierung des Allgemeinzustands wurde die zielgerichtete Therapie eingeleitet. Bereits innerhalb weniger Wochen zeigte sich eine deutliche klinische Besserung. In den bildgebenden Verlaufskontrollen bestätigte sich ein ausgeprägtes objektivierbares Therapieansprechen mit deutlicher Regression der hepatischen, lymphogenen und intrakraniellen Metastasierung. Nebenbefundlich zeigte sich im Verlauf eine Vitiligo in den lichtexponierten Arealen des Patienten, die zudem als klinischer Hinweis auf ein gutes Therapieansprechen gewertet werden konnte.

Die zielgerichtete Therapie wurde insgesamt gut vertragen. Nebenwirkungen beschränkten sich auf milde, gut kontrollierbare Symptome und führten weder zu einem Therapieabbruch noch zu relevanten Dosisreduktionen. Der Patient kann mittlerweile (fünf Monate seit der Diagnose und zwei Monate nach Einleitung der BRAF/MEK-Inhibition) wieder weitgehend normal am Alltagsgeschehen teilnehmen. Abbildung 3 zeigt den Lokalbefund zehn Monate nach chirurgischer Exzision der Tumoren und anschließender Inhibitor- bzw. zielgerichteter Therapie. Der klinische Verlauf illustriert exemplarisch die hohe Wirksamkeit und die gute Steuerbarkeit der BRAF/MEK-Inhibition als sequenzielle Therapie nach schwerer Immuntoxizität bei Checkpoint-Inhibition [1][4][40].

Abb. 3: Lokaler Thoraxbefund nach chirurgischer Exzision und anschließender Immuncheckpoint-Inhibitor- bzw. zielgerichteter ­Therapie (Bildrechte: Klinik für Dermatologie und Venerologie, BwKrhs Berlin)

Militärmedizinischer Kontext

Im militärmedizinischen Kontext kommt der zielgerichteten Therapie eine besondere Bedeutung zu. Die orale Applikation der BRAF- und MEK-Inhibitoren ermöglicht eine unkomplizierte ambulante Durchführung der Behandlung, wodurch stationäre Aufenthalte reduziert und im Vergleich zur ambulanten Durchführung der Infusion bei der Immuncheckpoint-Inhibition, logistische Anforderungen minimiert werden. Dies ist insbesondere für Soldatinnen und Soldaten im aktiven Dienst von Relevanz.

Darüber hinaus ermöglicht die gute Steuerbarkeit der Nebenwirkungen eine individuelle Anpassung der ­Therapie an dienstliche Anforderungen sowie an die körperliche Belastbarkeit. Während Nebenwirkungen bei Immuntherapie häufig mit einer längerfristigen Einschränkung der Dienst- und Verwendungsfähigkeit einhergehen können, ist unter zielgerichteter Therapie in vielen Fällen eine rasche funktionelle Erholung und eine Wiedereingliederung in den Dienst möglich.

Dies ist insbesondere vor dem Hintergrund relevant, dass Soldaten durch ihre häufige Tätigkeit im Freien tendenziell einer höheren UV-Exposition ausgesetzt sind und somit je nach Einsatzgebiet und Anwendung der persönlichen Schutzmaßnahmen gegebenenfalls individuell ein erhöhtes Krebsrisiko aufweisen [7].

Diskussion

Die zielgerichtete Therapie ist heute ein unverzichtbarer Bestandteil der systemischen Behandlung des metastasierten malignen Melanoms bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation [31][37]. Im Vergleich zur Immuntherapie zeichnet sich die zielgerichtete Therapie insbesondere durch einen raschen Wirkungseintritt aus, während Immuntherapien vor allem durch ihr Potenzial für langfristige Remissionen charakterisiert sind [29][33][37].

Der dargestellte Fall unterstreicht den hohen klinischen Stellenwert der BRAF/MEK-Inhibition im Rahmen moderner Sequenztherapiekonzepte. Insbesondere bei schweren immunvermittelten Nebenwirkungen unter Immuncheckpoint-Inhibitoren stellt die zielgerichtete Therapie eine effektive und in der Regel gut verträgliche Behandlungsalternative dar [1][40]. Diese Beobachtung wird durch prospektive Studien gestützt, die zeigen, dass die Wirksamkeit der BRAF/MEK-Therapie auch nach vorangegangener Immuntherapie in der Regel erhalten bleibt [1][4].

Ein weiterer Vorteil der zielgerichteten Therapie ist ihre gute Steuerbarkeit. Dosisanpassungen, Therapieunterbrechungen oder supportive Maßnahmen ermöglichen ein individualisiertes Nebenwirkungsmanagement [31][33]. Dies ist insbesondere bei Patienten mit relevanten Komorbiditäten oder eingeschränkter Belastbarkeit von Bedeutung [31].

Gleichzeitig ist die zielgerichtete Therapie mit der Entwicklung von Resistenzmechanismen assoziiert, die typischerweise nach Monaten bis wenigen Jahren auftreten [26][32]. Vor diesem Hintergrund ist die Einbettung der BRAF/MEK-Inhibition in ein langfristiges Therapiekonzept essenziell. Studien wie DREAMseq und SECOMBIT liefern wichtige Hinweise darauf, dass eine ini­tiale Immuntherapie mit anschließender zielgerichteter Therapie bei Progression oder Toxizität günstige Langzeitergebnisse erzielen kann [1][4]. Gleichwohl bleibt die optimale Therapieabfolge Gegenstand intensiver klinischer Forschung.

Zukunftsausblick der zielgerichteten Therapie

Zukünftige Ansätze der zielgerichteten Therapie des malignen Melanoms zielen darauf ab, die Remissionsdauer zu verlängern und Resistenzentwicklungen weiter hinauszuzögern beziehungsweise idealerweise ganz zu verhindern [26][32][37].

Ein vielversprechender Ansatz ist die Kombination zielgerichteter Therapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren im Rahmen sogenannter Tripeltherapien. Randomisierte Studien zeigen eine Verbesserung der Krankheitskon­trolle bzw. des progressionsfreien Überlebens, allerdings auf Kosten erhöhter Toxizität [11][18][21]. Der Einfluss auf das Gesamtüberleben ist aufgrund der aktuell noch geringen Langzeitdaten bislang uneinheitlich [3][11].

Darüber hinaus gewinnen biomarkerbasierte Therapieentscheidungen zunehmend an Bedeutung. Neben dem Nachweis der BRAF-V600-Mutation als Voraussetzung für BRAF/MEK-Inhibition werden weitere Marker evaluiert, die Prognose, Tumorlast und das Therapie-Monitoring sowie das Therapieansprechen besser abbilden können. Beispiele sind serologische Marker wie LDH und S-100B sowie liquid-biopsy-basierte Parameter wie zirkulierende Tumor-DNA [19][31][42].

Auch neue Substanzen, die alternative Signalwege adressieren oder eine MAPK-Reaktivierung als zentralen Resistenzmechanismus überwinden sollen, befinden sich in klinischer Entwicklung [26][32][43].

Eine weitere perspektivische Behandlungsoption ist die KIT-gerichtete Therapie, die beim malignen Melanom derzeit lediglich off-label eingesetzt wird. Voraussetzung ist ebenfalls der molekulargenetische Nachweis einer aktivierenden KIT-Mutation. Insbesondere bei mukosalen Melanomen kann dies in ausgewählten Fällen eine therapeutische Alternative darstellen, wobei der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib hier bislang am besten untersucht ist [5][23].

Ebenso bestehen Bemühungen zur Entwicklung von Next-Generation-BRAF-Inhibitoren und neuartigen RAF-Dimer-Inhibitoren sowie Ansätze, die nachgeschaltet in der MAPK-Signalkaskade ansetzen, wie beispielsweise ERK-Inhibitoren [32][43][47].

Fazit

Die zielgerichtete Therapie ist ein unverzichtbarer ­Bestandteil der modernen Behandlung des malignen Melanoms. Bei BRAF-mutierten Tumoren bietet die Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibitoren eine gut steuerbare und potenziell rasch wirksame Therapieoption [10][31][33][37][39]. Ihr Stellenwert reicht weit über die Erstlinientherapie im nicht resezierbaren Stadium III sowie im metastasierten Stadium IV hinaus und umfasst insbesondere die adjuvante Therapie nach kompletter ­Resektion im Stadium III und IV sowie die Zweitlinientherapie nach Versagen oder Unverträglichkeit immunonkologischer Ansätze mit Checkpoint-Inhibitoren [1][40].

In Zukunft sind weitere vielversprechende zielgerichtete Therapieansätze zu erwarten. Innerhalb des Sani­tätsdienstes der Bundeswehr steht mit dem Institut für Pathologie und Molekularpathologie am Bundeswehrkrankenhaus Ulm eine zentrale und akkreditierte Dia­gnostikpipeline für den raschen und qualitätsgesicherten Nachweis therapierelevanter tumorgenetischer Alterationen zur Verfügung.

Der dargestellte Fall verdeutlicht exemplarisch den hohen klinischen Nutzen der BRAF/MEK-Inhibition nach schwerer Immuntoxizität. Für den Sanitätsdienst der Bundeswehr besitzt diese Therapieform aufgrund ihrer oralen Applikation, ihrer ambulanten Durchführbarkeit und guten Verträglichkeit eine Relevanz.

Kernaussagen

• Die Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibitoren ist eine Therapieoption beim metastasierten, BRAF-mutierten malignen Melanom.
• Zielgerichtete Therapien zeichnen sich durch einen raschen Wirkungseintritt aus.
• Immuncheckpoint-Inhibitoren ermöglichen langfristige Remissionen, sind jedoch mit potenziell schweren immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert.
• Die sequenzielle Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren und BRAF/MEK-Inhibitoren ermöglicht eine individualisierte Behandlungsstrategie bei Progression oder Unverträglichkeit einer Vortherapie.
• Für den Sanitätsdienst der Bundeswehr bietet die zielgerichtete Therapie aufgrund ihrer oralen Applikation und guter Steuerbarkeit besondere wehrmedizinische Vorteile hinsichtlich der Dienst- und Verwendungsfähigkeit.

 

Anhang: Glossar der im Text verwendeten Abkürzungen

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Manuskriptdaten

Zitierweise

Gasiorek D, Uhlmann T, Jordan A, Steinestel K, Vandersee S. Zielgerichtete Therapie des malignen Melanoms – aktueller Stand und Überblick. WMM 2026;70(6):276-286.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-888

Für die Verfasser

Oberstabsarzt Dr. Dennis Gasiorek

Klinik für Dermatologie und Venerologie

Bundeswehrkrankenhaus Berlin

Scharnhorststr. 13, D-10115 Berlin

E-Mail: dennisgasiorek@bundeswehr.org

Manuscript Data

Citation

Gasiorek D, Uhlmann T, Jordan A, Steinestel K, Vandersee S. Targeted therapy of malignant melanoma – current status and overview. WMM 2026;70(6):276-286.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-888

For the Authors

Major (MC) Dr. Dennis Gasiorek

Department of Dermatology and Venerology

Bundeswehr Hospital Berlin

Scharnhorststr. 13, D-10115 Berlin

E-Mail: dennisgasiorek@bundeswehr.org