Tropenmedizinische Mikrobiologie im Wandel

Technologische Weiterentwicklung, künstliche Intelligenz, epidemiologische Schwerpunktverlagerungen und militärmedizinische Implikationen

Changes in Tropical Medical Microbiology
Technological Progress, Artificial Intelligence, Epidemiological Shifts, and Military Medical Implications

Hagen Frickmann^a

^a Abteilung Mikrobiologie und Krankenhaushygiene, Bundeswehrkrankenhaus Hamburg

Zusammenfassung

Neben den klinischen Disziplinen ist auch die Infektionsdiagnostik ein Aspekt der Versorgung bei tropenmedizinischen Krankheitsbildern. Seit nunmehr 20 Jahren kooperiert das Bundeswehrkrankenhaus Hamburg mit dem Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin (BNITM) Hamburg, dem Nationalen Referenzzentrum für tropische Infektionskrankheiten, auch auf dem Gebiet der Mikrobiologie. In Form einer narrativen Übersicht wird am tropenmedizinischen „Paradebeispiel“ Malaria veranschaulicht, wie die tropische Infektionsdiagnostik zeitgemäße methodische Anpassungen erfährt, die auch für die Militärmedizin von Interesse sind. Die epidemiologische Schwerpunktverlagerung der vergangenen Jahrzehnte in den Subtropen und Tropen wird anhand des zunehmenden Bedeutungsgewinns antimikrobieller Resistenzen exemplarisch und mit besonderem Fokus auf die Militärmedizin beleuchtet.

Traditionell ist die Malariadiagnostik eine Domäne der Mikroskopie. Seit Beginn des 21. Jahrhunderts hat die molekulare Malariadiagnostik insbesondere in Nichtendemiegebieten zunehmend an Bedeutung gewonnen und bietet neben weiteren Indikationen inzwischen eine echte Alternative für die Notfalldiagnostik. Über vollautomatisierte Mikroskopie sowie automatisierte Malariadiagnostik in hämatologischen Zellzählern finden zudem zunehmend KI- (künstliche Intelligenz-) gestützte Mustererkennungsalgorithmen Einzug.

Seit den ersten Verwendungen von sulfonamidbasierten Antibiotika im Zweiten Weltkrieg ist die militärische Einsatzmedizin dem Problem der zunehmenden Entwicklung antimikrobieller Resistenz ausgesetzt. Doch erst die Phase der interventionellen Einsätze im subtropischen Irak und Afghanistan zu Beginn des Millenniums hat eine quantitativ neue und nicht zu ignorierende Dimension des Problems verdeutlicht.

Tropenmedizinische Mikrobiologie unterliegt einer fortlaufenden Fort- und Weiterentwicklung, die eine ­ständige Anpassung sowohl an technologische Innovationen als auch an epidemiologische Schwerpunktverlagerungen erfordert. Kooperationszusammenarbeit trägt dazu bei, für diese Herausforderungen angepasste militärmedizinische Lösungen, entsprechend den neuesten Entwicklungen in der Mikrobiologie, zu identifizieren und umzusetzen.

Schlüsselworte: tropenmedizinische Mikrobiologie, Diagnostik, Epidemiologie, Multiresistenz, Militärmedizin

Summary

In addition to clinical disciplines, infectious disease diagnostics is also an aspect of the management of tropical diseases. For 20 years, the Bundeswehr Hospital Hamburg has cooperated with the Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine Hamburg, the National Reference Centre for Tropical Infectious Diseases, including in microbiology. As a narrative overview, this article illustrates how tropical infectious disease diagnostics is undergoing contemporary methodological adaptations and innovations of interest to military medicine, using malaria, a disease typically associated with tropical medicine, as an example. Epidemiological shifts over the past decades in the subtropics and tropics are summarised, with a focus on the increasing importance of antimicrobial resistance, including in resource-limited deployment settings.

Traditionally, the diagnosis of malaria has been a domain of microscopy. Beginning around the turn of the millennium, molecular malaria diagnostic approaches have gained increasing importance, particularly in non-endemic areas, and now represent a genuine alternative as emergency diagnostics, alongside other indications. Furthermore, AI-supported (artificial intelligence) pattern recognition algorithms are increasingly adopted via fully automated microscopy and automated malaria diagnostics in haematological cell counters.

Since the first applications of sulfonamide-based antibiotics during World War II, military medicine has faced the problem of increasing antimicrobial resistance. However, it was just the episode of interventional deployments in subtropical Iraq and Afghanistan at the beginning of the millennium that highlighted a quantitatively new and substantial dimension of the issue for military medicine.

Tropical microbiology is subject to constant development and advancement, requiring continuous adaptation to both technological innovations and shifts in epidemiological priorities. Cooperation helps to identify and implement military medical solutions adapted to these challenges and to the most up-to-date developments in microbiology.

Keywords: tropical medical microbiology; diagnostics; epidemiology; multidrug resistance; military medicine

Einleitung

Die tropenmedizinische Mikrobiologie ist ein Schwerpunkt am Bundeswehrkrankenhaus Hamburg, der auf dem Kooperationsvertrag mit dem Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin (BNITM) in Hamburg basiert, wo das Nationale Referenzzentrum für tropische Infektionserreger angesiedelt ist. Ähnlich wie die diagnostische Mikrobiologie insgesamt, die in den vergangenen Jahrzehnten einem umfassenden Wandel durch methodische Weiterentwicklungen – wie etwa das routinediagnostische Verfügbarwerden von Molekularbiologie [61] und Massenspektrometrie [10] – unterworfen war, unterliegt auch die tropenmedizinische Mikrobiologie einem Transformationsprozess von vormals hochgradig untersucherabhängigen Verfahren hin zu zunehmender Standardisierung und Automatisierung. Ein Ziel dieses Beitrags ist es, diese Transformation am Beispiel der Malariadiagnostik exemplarisch darzulegen, da die Malaria aufgrund ihrer erheblichen klinischen Bedeutung klassischerweise mit der tropischen Infektionsmedizin in Zusammenhang gebracht wird.

Wege zu einer untersucherunabhängigeren ­Methodik der Malariadiagnostik

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert die Mikroskopie als den „Goldstandard“ der Malariadiagnostik und beschreibt den Vorgang, bestehend aus dem sogenannten „dicken Tropfen“ als Screeningverfahren und dem fixierten Blutausstrich für die Feindifferenzierung, sehr dezidiert in einer umfassenden Handlungsanweisung zur Qualitätssicherung [48]. Die etwa im Vergleich zur diagnostischen Molekularbiologie geringere Sensitivität, also die Wahrscheinlichkeit, eine bestehende Malaria auch als solche zu erkennen, wird dabei wissentlich und begründet in Kauf genommen [2]. So wird die mikroskopische Nachweisgrenze der Malaria bei etwa 50 Parasiten pro Mikroliter Blut angegeben [17], von manchen Autoren auch etwas niedriger, während die empfindlichere Molekularbiologie auch sogenannte „submikroskopische Infektionen“ bereits nachweisen kann [2]. Das Festhalten der WHO am weniger empfindlichen Diagnostikverfahren ist gleichwohl begründbar. Zum einen sind in Malariahochendemiegebieten in den Ländern des Südens sehr niedrige Parasitenlasten im Blut semiimmun Infizierter nicht notwendigerweise die Ursache, wenn sich Patienten mit febriler Symptomatik zur Behandlung vorstellen. In diesem Fall würde durch Molekularbiologie zwar die submikroskopische Malaria häufig diagnostiziert, eine automatische und nicht reflektierte Zuordnung zu einer die Malariadiagnostik indizierenden febrilen Infektionskrankheit wäre jedoch in solchen Situationen ein potenziell die Patientensicherheit gefährdender Fehlschluss. Letzteres würde insbesondere dann gelten, wenn bei Nachweis submikroskopischer Malaria im Hochendemiegebiet von der Suche nach ebenfalls in Frage kommenden Differenzialdiagnosen Abstand genommen würde. Zum anderen ist die Mikroskopie, insbesondere wenn man die Personalkosten für die zeitintensive Untersuchung durch qualifizierte Fachkräfte nicht mitberücksichtigt, mit Blick auf die dafür erforderliche Laborausstattung und benötigten Verbrauchsmaterialien vergleichsweise preiswert. Dies ist in ressourcenlimitierten Regionen, in denen oft Laborausstattungs- und Reagenzienkosten mehr noch als Personalverfügbarkeit ­limitierende Faktoren sind, gesundheitsökonomisch zu berücksichtigen.

Abb. 1: Entwicklung der Malariadiagnostik: Von der klassischen Mikroskopie (links) zur molekularen Diagnostik mittels Realtime-PCR (rechts) (Bildrechte: BwKrhs Hamburg)

Immunchromatographische Schnellteste, die zirkulierendes Parasitenantigen im Blut nachweisen, sind zwar vergleichsweise ressourcenschonend, weisen jedoch methodenimmanente Limitationen auf, die ihre Interpretation beeinträchtigen können. Insbesondere werden in diesem Zusammenhang Plasmodien genannt, die das diagnostisch genutzte sogenannte „histidinreiche Pro­tein“ nicht adäquat exprimieren, was zu Interpretationsschwierigkeiten und im ungünstigen Fall zu falsch-­negativen Befunden führen kann [55].

Anders als im Malariahochendemiegebiet, in dem Semiimmunität eine quantitativ relevante Rolle spielt, wird in der Reisemedizin jede Infektion mit Malaria-verursachenden Parasiten als medizinisch relevant angesehen und sollte möglichst frühzeitig diagnostiziert werden. Obwohl hochempfindliche PCR-(Polymerasekettenreaktion-) Assays für epidemiologische Untersuchungen bereits zu Beginn des Millenniums beschrieben wurden [40], sollte es bis zur Mitte der zweiten Dekade dauern, bis die Automatisierung so weit vorangeschritten war, dass erste europäische Leitlinien molekularbiologische Schnelltestsysteme auf Basis von PCR oder LAMP (= schleifenbasierte isothermale Nukleinsäureamplifikation, also eine Vermehrung von erregerspezifischen Nukleinsäuresequenzen, die anders als bei der PCR ohne zyklische Temperaturveränderungen abläuft) auch für den Workflow des Initialscreenings als der Mikroskopie gleichwertig in diagnostische Algorithmen aufnahmen [49].

Empfehlungslage zur molekularen Malariadiagnostik und ihre praktische Umsetzung

Auch die deutsche Malarialeitlinie sowie die Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Tropenmedizin, Reisemedizin und Globale Gesundheit (DTG) (aktuelle Versionen zum Zeitpunkt der Manuskripterstellung [47][55])beschrieben frühzeitig die Option der Molekularbiologie als Bestandteil der Malariadiagnostik. Verschiedene leitlinienempfohlene Indikationen für die molekularbiologische Malariadiagnostik sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tab. 1: Beschreibung der Indikationen für die molekulare Malariadiagnostik gemäß der aktuellen Leitlinie [47] sowie ihren Vorversionen

 

In Workflows am Bundeswehrkrankenhaus Hamburg ist die molekulare Malariadiagnostik, teils durch gemeinsam mit dem BNITM evaluierte Assays, implementiert [13][14]. Molekularbiologie kommt dabei sowohl in automatisierter Weise zum initialen hochempfindlichen Malariaausschluss im Rahmen der Notfalldiagnostik [13][38] als auch im Verlauf zum Ausschluss parasitärer Mischinfektionen zur Anwendung, eine Indikation, in der sie der Mikro­skopie überlegen ist [14]. Zu den fortbestehenden Schwächen molekularer Malariadiagnostik gehört die teils verbesserungswürdige Übereinstimmung mit der Mikroskopie hinsichtlich der Parasitenquantifizierung [14], die etwa als Parameter bei der Mitbeurteilung der Infektionsschwere oder im Rahmen der Therapieverlaufskontrolle eine Rolle spielt. Dafür vermag sie Diskriminierungsleistungen zu ermöglichen, die mit dem bloßen Auge mittels Mikroskopie allein nicht erbracht werden können, zum Beispiel die Differenzierung unterhalb der Ebene des Plasmodium-ovale-Komplexes [15]. Aufgrund der bisher fehlenden therapeutischen Konsequenz wird eine solche diagnostische Tiefe im Rahmen der Malaria tertiana-Diagnostik bis dato jedoch noch als akademisch erachtet und folgerichtig von der Leitlinie nicht verlangt [47].

Künstliche Intelligenz als Enabler zur weiteren Verbesserung der Patientensicherheit

Doch auch die dritte Dekade unseres Millenniums hält weiteres Automatisierungspotenzial auf dem Feld der Malariadiagnostik bereit, das diesmal mit der beachtlichen Leistungsfähigkeit künstlicher Intelligenz (KI) in der Bild- und Mustererkennung zusammenhängt. So wurde kürzlich von der Universitätsklinik in Leipzig ein Malariafall publiziert [26], der mittels vollautomatisierter, KI-ausgewerteter Mikroskopie diagnostiziert wurde. Es handelt sich dabei keineswegs um rein experimentelle Diagnostik. Entsprechende Automaten, die zudem klein und insofern potenziell transportabel sind, wurden so umfassend evaluiert [45], dass sie für die In-vitro-Diagnostik auch in der Europäischen Union bereits zugelassen sind.

„Nachteil“ der obengenannten Art von Automatisierung ist, dass einsendendes Klinikpersonal zumindest noch an die Differenzialdiagnose der Malaria denken muss, damit eine zielgerichtete automatisierte mikroskopische Diagnostik eingeleitet werden kann. Dieses Problem wurde inzwischen von Entwicklern hämatologischer Laborautomaten dahingehend adressiert, dass moderne Automatengenerationen im Rahmen der Blutbildanalytik Malaria sozusagen „nebenbefundlich“ diagnostizieren können [50]. Die Nachweisgrenzen dieser modernen Generation von Blutbildautomaten werden im Bereich der Expertenmikroskopie angegeben [50]. Insofern ist ihre Anwendung gegenüber der WHO-empfohlenen Standardmikroskopie hinsichtlich des Risikos, eine Malaria zu übersehen, nicht mit einem Nachteil verbunden. Auch die Malariadiagnostik über solch blutbildautomatengestützte „Zufallsbefunde“ ist inzwischen für die In-vitro-Diagnostik in der Europäischen Union zugelassen und kann, sofern Laboratorien oder Laborsystemverbünde die teils noch erheblichen Anschaffungskosten nicht scheuen, im Routinelabor zur Anwendung kommen.

Mit Blick auf diese dynamischen Entwicklungen bleibt abzuwarten, wie lange die traditionellen WHO-Empfehlungen in der Leitlinie für die Malariadiagnostik [47] Bestand haben werden. Schon heute zeichnet sich ab, dass KI-Algorithmen dem menschlichen Auge bei der Mustererkennung mindestens gleichwertig sind [65]. Insofern scheint es nur eine Frage der Zeit, bis sich menschliche Expertise im Bereich der Malariadiagnostik eher mit der kontextuellen Befundeinordnung als mit der basalen manuellen Diagnosesicherung beschäftigen wird.

Verschiebung von Themenschwerpunkten in der tropischen Infektionsepidemiologie

Insbesondere die nicht mehr ganz jungen Kolleginnen und Kollegen unter uns, die vor ein bis zwei Dekaden Gelegenheit hatten, am dreimonatigen „großen“ Tropenkurs des BNITM teilzunehmen, werden sich erinnern, welch erhebliche Bedeutung bei der damaligen Wissensvermittlung der Diagnostik von Parasiten im Allgemeinen und von Helminthen (Würmern) im Besonderen zukam. Dabei war die Prävalenz solcher Helmintheninfektionen in vielen tropischen Regionen durch flächendeckende Therapieprogramme bereits im ersten Jahrzehnt dieses Jahrhunderts quantitativ drastisch rückläufig [1]. Wenngleich bestimmte Wurmerkrankungen wie etwa die ­Bilharziose sowie Zwergfadenwurminfektionen bei symptomatischen und asymptomatischen deutschen soldatischen und polizeilichen Einsatzrückkehrern während der Zeit der subtropischen und tropischen Stabilisierungsmissionen der ersten zwei Dekaden des Millenniums noch in nennenswerter Häufigkeit vorkamen [18][60], dominierten bereits andere, teils klinisch noch inapparentere Gesundheitsrisiken wie der Trägerstatus mit antibiotikaresistenten Mikroorganismen [46]. Dies ist in Tabelle 2 exemplarisch für den enterischen Trägerstatus mit den international häufig nachgewiesenen ESBL-(Beta-Laktamasen mit erweitertem Spektrum-)Genen bla_CTX-M dargestellt. Kürzlich wurde eine Modellierung der erwartbaren Resistenzentwicklung bis zum Jahr 2050 hochrangig publiziert [16], aus der hervorgeht, dass Todesrisiken durch antimikrobielle Resistenz ressourcenlimitierte tropische Regionen überproportional hart treffen werden. Insofern ist antimikrobielle Resistenzselektion kein „Wohlstandsproblem“, sondern ein Thema, mit dem sich auch die Militärmedizin im Zusammenhang mit Einsätzen in ressourcenlimitierten Konfliktherden des globalen Südens auseinandersetzen muss.

Antibiotikaresistenz in der Militärmedizin

Nach Einschätzung der Weltgesundheitsorganisation (World Health Organization, WHO) [3] ist die antimikrobielle Resistenz eine der größten globalen Bedrohungen für Gesundheit und Entwicklung. Historisch betrachtet haben Militär sowie militärische Einsätze maßgeblich zur Akquise, zur Einfuhr resistenter Mikroorganismen in die Heimatländer der Soldaten und zu deren Verbreitung beigetragen [24].

Die Relevanz wie auch die Brisanz des Themas wurden insbesondere von den US-amerikanischen Streitkräften, basierend auf ihren Erfahrungen aus dem militärischen Engagement zu Beginn des Millenniums im Nahen Osten, frühzeitig erkannt und adressiert. Zu den Reaktionen auf diese Herausforderung gehörte bereits vor mehr als 10 Jahren die Implementierung einer groß angelegten und solide finanzierten, netzwerkbasierten Surveillance-Kampagne zur näheren Charakterisierung der Gesundheitsrisiken im Zusammenhang mit multiresistenten ­bakteriellen Erregern, die unter der Bezeichnung „Antimicrobial ­Resistance Monitoring and Research Program“ [8][67] durchgeführt wurde. So etablierte der Sanitätsdienst der US-Streitkräfte frühzeitig groß angelegte molekularepidemiologische Untersuchungen resistenter Bakterienisolate auf Basis des Sequenzierens der nächsten Generation (Next-Generation-Sequencing, NGS) [35].

Historischer Überblick der Epidemiologie antimikrobieller Resistenzen in den Streitkräften

Dieser enorme Aufwand, den der US-Sanitätsdienst in diesem Feld betreibt, steht in deutlichem Kontrast zur optimistischen Sichtweise, die das US-Militär bezüglich des Potenzials der Antibiotika in den frühen Jahren ihrer Entwicklung vertrat. Ein repräsentatives Beispiel hierfür ist der ambitionierte Ansatz der US Medical Corps-Offiziere Captain James A. Loveless und Colonel William Denton, das oral anwendbare Sulfonamid-Derivat Sulfathiazol prophylaktisch einzusetzen, um der schnellen Ausbreitung von Gonokokken unter den US-Streitkräften während des Zweiten Weltkriegs entgegenzuwirken. Dieser Ansatz wurde im Jahr 1943 veröffentlicht [37], kurz nachdem Gerhard Domagk in den späten 1930er Jahren die ersten breit verfügbaren Sulfonamid-Antibiotika als antimikrobielle Wirkstoffklasse vorgestellt hatte.

Dieser Optimismus hielt jedoch nicht lange an. Schon während des Vietnamkriegs rückte die Entwicklung von Penicillinresistenzen bei Gonokokken-Isolaten in den Fokus des US-amerikanischen Sanitätsdienstes [22][62]. In den 1980er Jahren stiegen die Resistenzraten von Neisseria gonorrhoeae gegen Penicillin, Tetracyclin und Cefoxitin im militärischen Umfeld selbst im US-amerikanischen Heimatland so stark an, dass der Einsatz dieser Medikamente zur kalkulierten Therapie der Gonorrhoe ohne antimikrobielle Resistenztestung nicht mehr generell empfohlen werden konnte [52]. Dennoch bleibt die Hoffnung von Loveless und Denton, Gonorrhoe ohne unpopuläre prohibitorische Präventionsansätze vorbeugend adressieren zu können, durchaus zeitgemäß, wie die in jüngerer Vergangenheit durchgeführte ANRS 174 DOXYVAC-Studie zur kombinierten Antibiotika- und Impfstoffprävention belegt [42].

Antibiotikaresistenzen, die die Behandlung bakterieller sexuell übertragbarer Infektionen erschwerten, blieben jedoch nicht die einzige resistenzassoziierte Herausforderung für den Sanitätsdienst. Während erste Berichte über primäre Resistenzen bei Mycobacterium tuberculosis in der militärmedizinischen Literatur bereits in den 1960er Jahren erschienen [32], wurden in den 1970er Jahren bei Einwanderern, die als Angehörige des US-Militärs arbeiteten, deutliche Resistenzraten gegen Erstwahl-Tuberkulostatika beobachtet [6]. In den 1980er Jahren wurden erstmals Ausbrüche mit Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) aus militärmedizinischen Einrichtungen berichtet, wie exemplarisch für ein Krankenhaus der britischen Royal Navy gezeigt wurde [4]. Bis 2016 stieg die MRSA-Besiedlungsrate auf Schiffen der US Navy auch außerhalb spezifischer Ausbruchssituationen auf 3,5 % [11]. Darüber hinaus wurden zwischen 2008 und 2010 in US-amerikanischen militärischen Ausbildungseinheiten immer wieder auch nicht-nosokomial erworbene MRSA-Isolate nachgewiesen. Die Zahl der MRSA-Infektionen pro 1.000 US-Soldaten wurde damals mit 27 bis 32 angegeben [31].

Tab. 2: Nachweis von bla_CTX-M ESBL-Genen in Stuhlproben von soldatischen und polizeilichen Einsatzrückkehrern aus Einsätzen in verschiedenen WHO-(Weltgesundheitsorganisations-)Regionen. (Tabelle adaptiert von [46])

„X/Y“= X positive Befunde von Y Untersuchten, „(%)“ = prozentualer Anteil positiver Befunde, „-“ = keine Daten verfügbar

 

Antibiotikaresistenzen in modernen militärischen Kon­flikten und die zunehmende Bedeutung resistenter gramnegativer Bakterien

In modernen militärischen Konflikten und Bürgerkriegen bedeuten antimikrobielle Resistenzen (AMR) eine ständige Herausforderung für den Erfolg antimikrobieller Therapien in der sanitätsdienstlichen Versorgung. Ferner gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass Krisensituationen im Zusammenhang mit bewaffneten Konflikten die Verbreitung von AMR begünstigen. Beispielsweise wurde erstmals während der Euromaidan-Unruhen in der Ukraine ein Carbapenem-resistentes, bla_NDM-1-Enzym-produzierendes Klebsiella pneumoniae-Isolat des Sequenztyps ST11 aus der Wunde eines verletzten Patienten isoliert [23].

Im Gegensatz dazu ist die epidemiologische Echtzeit-Resistenzsurveillance aus modernen Konfliktgebieten nach wie vor die Ausnahme, da nur ressourcenreich ausgestattete Sanitätsdienste – wie in den USA – über kostenintensive diagnostische Möglichkeiten verfügen, um das Resistenzproblem auf groß angelegter Skala anzugehen [9]. Konsequenterweise ist vor allem aus US-amerikanischen Untersuchungen bekannt, dass gramnegativen Bakterien seit Beginn des Millenniums der größte Anteil an AMR-assoziierten Infektionskomplikationen in den Kriegen im Irak und in Afghanistan zukam [5]. Zwischen 2005 und 2007 wurden 2 242 verwundete US-Soldaten der Operation Iraqi Freedom und der Operation Enduring Freedom vom US-amerikanischen Sanitätsdienst auf AMR untersucht. Dabei konnten MRSA, Klebsiella pneumoniae und Acinetobacter spp. als die drei am häufigsten nachgewiesenen bakteriellen Erreger identifiziert werden, wobei die nosokomialen Infektionsraten mit jeweils 2 %–4 % angegeben wurden [44].

Abb. 2: Gramnegative Stäbchenbakterien weisen häufig Multiresistenz gegen Antibiotika auf (Bild: BwKrhs Hamburg/Abt. XXI)

Bereits zu Beginn des US-Militäreinsatzes im Irak von 2003 bis 2005 führten Acinetobacter baumannii Komplex-assoziierte Osteomyelitis, Verbrennungen und tiefe Wundinfektionen [12] zu langwierigen Therapien. Dies galt insbesondere im Falle einer Carbapenem-Resistenz, die meist durch die Expression von Carbapenemasen, kodiert auf dem Gen bla_OXA-23 in lokalen Isolaten, verursacht wurde [54]. In der US-amerikanischen Trauma Infectious Disease Outcome Study [7] zu einsatzbedingten Traumata im Zeitraum von 2009 bis 2014, in der gramnegative Stäbchenbakterien als „multiresistent“ ­eingestuft wurden, wenn sie gegen 3 oder mehr Antibiotikaklassen Resistenzen aufwiesen oder alternativ „Extended-Spectrum“-β-Laktamasen (ESBL) oder Carbapenemasen exprimierten, mussten 26 % (n = 245) der soldatischen Traumapatienten als mit „multiresistenten“ Bakterien infiziert eingestuft werden. Resistente Escherichia coli-Isolate dominierten quantitativ, gefolgt von ­Isolaten des A. baumannii-Komplex und des K. pneumoniae-Komplex. Die nosokomiale Übertragung in sanitätsdienstlichen Einrichtungen wurde dabei schon früh als relevanter Faktor identifiziert, während bei sehr frühen Wundinfektionen und somit kurz nach der verursachenden Verletzung auf irakischen Schlachtfeldern häufig suszeptible Wildtyp-Bakterien nachgewiesen werden konnten. Dies galt zumindest für die ersten Jahre der regionalen US-Mission [43].

Auswirkungen der einsatzbedingten Ansteckung mit resistenten Bakterien auf die Heimatländer

Trotz einsatzbedingter Exposition und assoziierter Kolonisierung, die auch in regionalen US-Gesundheitszentren im Ausland bestätigt wurde [68], blieb die Prävalenz von Carbapenem-Resistenzen bei Wundinfektionen bei US-Militärpersonal in den ersten beiden Jahrzehnten des Millenniums überschaubar. Eine zwischen 2009 und 2015 durchgeführte Untersuchung mit Schwerpunkt auf Enterobacterales ergab, dass nur 0,4 % (16 von 4 090) der Isolate aus den Wunden von US-Soldaten Carbapenem-resistent waren, wobei Klebsiella aerogenes, der K. pneumoniae-Komplex und E.coli in absteigender Reihenfolge nachweisbar waren [41]. In einer anderen Arbeit aus dem Jahr 2015 wurde eine Inzidenz von Carbapenem-resistenten Enterobakterien in medizinischen Einrichtungen des US-Militärs von lediglich 1 pro 100 000 Patientenjahren berichtet. In dieser Studie wurde die Selektion aufgrund der therapeutischen Anwendung von Fluorchinolonen bei gleichzeitig bestehender Fluorchinolonresistenz der betroffenen Bakterienisolate als wichtigster Risikofaktor für die Selektion der Carbapenemase-Bildner identifiziert, während andere Faktoren in Relation dazu vernachlässigbar waren [34].

Selbst für die bei Enterobakterien deutlich häufiger anzutreffende Betalaktam-Resistenz vom ESBL-Typ zeigte eine Längsschnittuntersuchung in US-Militärkrankenhäusern im US-Kernland nur einen moderaten Anstieg ausgehend von niedrigen Ausgangswerten, beispielsweise für E. coli von 0,13 % auf 1,0 % und für den K. pneumoniae-Komplex von 1,0 % auf 2,6 % zwischen den Jahren 2005 und 2010 [30]. Darüber hinaus glich die Verteilung ESBL-exprimierender E. coli-Sequenztypen bei US-Militärangehörigen in den USA im Wesentlichen der Verteilung in anderen nordamerikanischen Populationen, wobei in einer zwischen 2007 und 2011 durchgeführten Surveillance die Sequenztypen ST10, ST131 und ST648 dominierten [39].

Auch das zivile Gesundheitssystem wird beeinflusst.

Obwohl solche Beobachtungen darauf hindeuten, dass die einsatzbedingte Exposition gegenüber resistenten Bakterien – wenn überhaupt – nur einen moderaten Einfluss auf die weitere Ausbreitung antibiotikaresistenter Bakterien innerhalb der sanitätsdienstlichen Infrastruktur des Heimatlandes hat, stellen die Infektionsprävention und das Hygienemanagement bei Kriegsverletzten oder Flüchtlingen aus Krisengebieten betroffene Krankenhäuser vor eine erhebliche Herausforderung. In einer exemplarischen Untersuchung aus dem Jahr 2017 zur Prävalenz multiresistenter Bakterien bei Bürgerkriegsopfern aus Libyen, die in ein ziviles Krankenhaus der Maximalversorgung in Deutschland verlegt worden waren, ­wurden bei 60 % der Patienten Bakterien mit Nicht-Wildtyp-Resistenzprofilen beobachtet, wobei Carbapenem-resistente gramnegative Bakterien (37 %) gegenüber MRSA (16 %) quantitativ dominierten [36]. Mehrere andere Querschnittsstudien zu bakterieller Resistenz bei Kriegsversehrten aus den Bürgerkriegen in Libyen und Syrien [1][27][29][33][53] kamen zu vergleichbaren Resultaten.

Schließlich führte die medizinische Behandlung kriegsverletzter ukrainischer Patienten im Zusammenhang mit dem russischen Angriffskrieg in der Ukraine ab 2022 sogar zu einer messbaren Verschiebung der Verteilung von Carbapenemase-Genen in gramnegativen Bakterienisolaten, die aus deutschen Krankenhäusern an das Nationale Referenzzentrum für gramnegative Krankenhauserreger in Bochum eingesandt wurden [59]. Dieses selbst im vergleichsweise fernen Deutschland noch messbare Phänomen reflektiert einen drastischen Zuwachs der Carbapenemresistenz in der kriegsheim­gesuchten Ukraine während der vergangenen Jahre. Während im ersten Jahrzehnt des Millenniums noch moderate Carbapenemresistenzraten bei gramnegativen Erregern in der Ukraine beschrieben wurden [25][66], kam es im zweiten und im aktuellen dritten Jahrzehnt zu einem drastischen Anstieg in den hochzweistelligen Pro­zentbereich bei wichtigen Enterobakterien und nicht-­fermentierenden gramnegativen Stäbchenbakterien [28][56–58].

Konsequenzen des zunehmenden antimikrobiellen Resistenzrisikos für den Sanitätsdienst

Die im Zusammenhang mit Kriegs- und Krisenszenarien, wie oben dargestellt, nahezu regelhaft zunehmende Bedeutung von Infektionen mit antibiotikaresistenten Bakterien erfordert eine konsequente sanitätsdienstliche Begleitung durch geeignete Surveillance-Maßnahmen. In enger Zusammenarbeit mit dem mikrobiologischen Leitlabor der Abteilung Mikrobiologie und Krankenhaushygiene des Bundeswehrzentralkrankenhauses Koblenz und der dort angesiedelten Sektion B/ Populationsmedizinische Mikrobiologie war die tropenmedizinische Mikrobiologie folgerichtig an verschiedenen Untersuchungen zur einsatzassoziierten Resistenzsurveillance beteiligt [19–21][51]. Die vorliegenden Prognosen zur erwartbaren Resistenzentwicklung in den Ländern des globalen ­Südens [16] legen nahe, dass die Beschäftigung mit antimikrobieller Resistenz im Zusammenhang mit potenziellen Einsätzen oder Übungsvorhaben in ressourcenlimitierten tropischen Regionen nicht an Bedeutung verlieren wird.

Zusammenfassung und Ausblick

„Tempus fugit“, und die Weiterentwicklung macht auch vor traditionellen Fachgebieten wie der tropenmedizinischen Mikrobiologie nicht Halt, sei es bzgl. der Art und Weise, wie zukünftig Diagnosen gestellt werden, als auch bzgl. der thematischen Schwerpunkte, mit denen sie sich fachlich auseinandersetzen muss. Die rasante Entwicklung, mit der die Standardisierung der Malariadiagnostik, wie oben exemplarisch dargestellt, absehbar voranschreiten wird, betrifft leider vor allem infektionsdiagnostische Parameter, die hinreichend häufig vorkommen, sodass sich für die Industrie entsprechende Entwicklungsvorhaben auch wirtschaftlich lohnen. Für seltene Infektionsparameter zeichnet sich dagegen ab, dass strenge regulatorische Anforderungen zu einem Verschwinden zertifiziert marktverfügbarer Assays führen könnten [64], sodass solche Diagnostik absehbar noch mehr als bisher zur Domäne von Referenzzentren werden wird. Dies unterstreicht die Bedeutung einer engen Zusammenarbeit der Militärmedizin mit spezialisierten Referenzzentren, wie sie mit dem BNITM seit nunmehr zwei Jahrzehnten erfolgreich gelebte Praxis ist, um bei der Akquise seltener Infektionskrankheiten während des Einsatzes oder bei Übungsvorhaben im tropischen Ausland auch zukünftig zeitnah und in adäquater Weise Diagnosen stellen und zielgerichtet abgeleitete Therapien veranlassen zu können.

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Manuskriptdaten

Zitierweise

Frickmann H. Tropenmedizinische Mikrobiologie im Wandel: Technologische Weiterentwicklung, künstliche Intelligenz, epidemiologische Schwerpunktverlagerungen und militärmedizinische Implikationen. WMM 2026;70(9):387-395.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-965

Verfasser

Oberfeldarzt Prof. (APL) Dr. Hagen Frickmann

Abteilung Mikrobiologie und Krankenhaushygiene

Bundeswehrkrankenhaus Hamburg

Lesserstraße 180, 22049 Hamburg

E-Mail: hagenfrickmann@bundeswehr.org

Manuscript Data

Citation

Frickmann H. Changes in Tropical Medical Microbiology: Technological Progress, Artificial Intelligence, Epidemiological Shifts, and Military Medical Implications. WMM 2026;70(9E):3.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-966

Author

Lieutenant Colonel (MC) Prof. (APL) Dr. Hagen Frickmann

Department of Microbiology and Hospital Hygiene

Bundeswehr Hospital Hamburg

Lesserstraße 180, D-22049 Hamburg

E-Mail: hagenfrickmann@bundeswehr.org